Terapia de combinación para el tratamiento del cáncer.

Una combinación que comprende:

(i) un compuesto de la estructura (I):

**Fórmula**

o uno de sus hidratos y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y

(ii) un compuesto de la estructura (II):**Fórmula**

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Terapia de combinación para el tratamiento del cáncer Campo de la invención

La presente invención se refiere a un método de tratamiento del cáncer en un mamífero y a combinaciones útiles para dicho tratamiento. En particular, el método se refiere a una nueva combinación que comprende el inhibidor dual de EGF-R/erbB-2: N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfon¡l)et¡l]amino}met¡l)-2-fur¡l]-4-

quinazolinamina, o uno de sus hidratos y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de MEK: N-{3-[3-c¡cloprop¡l-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrah¡dro-2H-p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-1- ¡l]fen¡l}acetam¡da, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, y a métodos para utilizar dichas combinaciones en el tratamiento del cáncer.

Antecedentes de la invención

Generalmente, el cáncer se produce por una desregulación de los procesos normales que controlan la división celular, la diferenciación celular y la muerte celular apoptótica. La apoptosis (muerte celular programada) juega papeles esenciales en el desarrollo embrionario y en la patogénesis de diversas enfermedades tales como las enfermedades neuronales degenerativas, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Una de las rutas más comúnmente estudiadas, que implica la regulación de la apoptosis por las quinasas, es la señalización celular desde los receptores del factor de crecimiento en la superficie celular hasta el núcleo (Crews and Erlkson, Cell, 74:215-17, 1993).

Las proteína-tlroslna-qulnasas (las PTK) catalizan la fosforilación de residuos específicos de tirosilo en diversas proteínas implicadas en la regulación del crecimiento y diferenciación celular. (A.F. Wilks, Progress ¡n Growth Factor Research, 199, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.l, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394- 41). Se ha demostrado que la activación inapropiada o incontrolada de muchas PTK, esto es la actividad aberrante de la PTK, por ejemplo por sobre-expresión o mutación, produce un crecimiento celular incontrolado.

La actividad aberrante de las proteína-tirosina-quinasas (PTK) ha sido implicada en una serie de trastornos que incluyen psoriasis, artritis reumatolde, bronquitis, así como el cáncer. El desarrollo de tratamientos eficaces para dichos trastornos es una empresa constante y en avance en el campo médico. La familia ErbB de las PTK, que incluye ErbB-2, EGFR, ErbB-3 y ErbB-4, es un grupo de las PTK que ha atraído el interés como objetivo terapéutico. Actualmente, es de especial interés, el papel de la familia ErbB de las PTK en los trastornos hiperproliferativos, particularmente en los tumores malignos humanos. Por ejemplo, una actividad de EGFR elevada ha sido implicada en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, en el cáncer de vejiga, y en el cáncer de cabeza y cuello. Además, el aumento de la actividad de ErbB-2 ha sido implicado en los cánceres de mama, de ovarios, gástrico y pancreático. Hay informes de una sobreexpresión de HRG y/o HER3 en numerosos cánceres, incluyendo tumores gástricos, ováricos, de próstata, de vejiga y de mama y se asocia con un mal pronóstico (B.Tanner, J Clin Oncol. 26, 24(26): 4317-23; M. Hayashi, Clin. Cáncer Res. 28,14(23): 7843-9; H. Kaya, Eur J Gynaecol Oncol. 28; 29(4): 35-6). Por consiguiente, la inhibición de la familia ErbB de las PTK debería proporcionar un tratamiento para los trastornos caracterizados por la actividad aberrante de la familia ErbB de las PTK. El papel biológico de la familia ErbB de las PTK y su implicación en diferentes enfermedades es tratado, por ejemplo, en la patente de EE.UU. 5.773.476; Solicitud internacional de patente WO 99/35146; M.C. Hung et al., Seminars in Oncology, 26: 4, Suppl. 12 (August) 1999, 51-59; Ullrich et al., Cell, 61: 23-212, April 2, 199; Modjtahedi et al, Int'l. J. of Oncology, 13: 335-342,1998; y J.R. Woodburn, Pharmacol. Ther., 82: 2-3, 241-25, 1999, se acepta en general que los inhibidores de las quinasas de la familia ErbB serán útiles para el tratamiento de dichos cánceres u otras enfermedades asociadas con las quinasas de la familia ErbB.

Se sabe que la quinasa, proteína-quinasa activada por mitógeno (MAP)/quinasa regulada por señales extracelulares (ERK), (de aquí en adelante denominada MEK) está implicada en la regulación de la proliferación celular como una quinasa que media en la ruta de transducción de señales Raf-MEK-ERK, y la familia Raf (B-Raf, C-Raf etc.) activa la familia MEK (MEK-1, MEK-2 etc.) y la familia MEK activa la familia ERK (ERK-1 y ERK-2).

Frecuentemente se ha observado la activación de la ruta de transducción de señales Raf-MEK-ERK en el cáncer, particularmente cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de mama y similares.

En adición, puesto que las señales producidas por las moléculas señales tales como el factor de crecimiento, las citoquinas y similares convergen para la activación de MEK-ERK, los inhibidores de estas funciones se considera que reprimen más eficazmente la transducción de señales Raf-MEK-ERK que la represión de la función de las quinasas aguas arriba tales como RTK, Ras, y Raf.

Por otra parte, se sabe también que un compuesto que tiene actividad inhibidora de MEK induce de modo efectivo la inhibición de la actividad de ERK1/2 y la represión de la proliferación celular (The Journal of Biological Chemistry, vol. 276, No. 4, pp. 2686-2692, 21), y se espera que el compuesto muestre efectos sobre enfermedades causadas por la proliferación celular no deseada, tales como la génesis de un tumor y/o cáncer.

Sería útil disponer de una nueva terapia que proporcione un tratamiento más eficaz y/o mejorado de un individuo que sufre los efectos del cáncer.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Una realización de esta invención proporciona una combinación que comprende:

(i) un compuesto de la estructura (I):

o uno de sus hidratos y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (ii) un compuesto de la estructura (II):

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Una realización de esta invención proporciona un método de tratamiento del cáncer en un ser humano que lo necesite que comprende la administración in vivo a dicho ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4- quinazolinamina, o uno de sus hidratos y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, convenientemente su sal ditosilato monohidrato, y N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, convenientemente su solvato de dimetil sulfóxido.

Una realización de esta invención proporciona un método de tratamiento del cáncer en un ser humano que lo necesite que comprende la administración in vivo a dicho ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4- quinazolinamina, o uno de sus hidratos y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, convenientemente su sal ditosilato monohidrato, y N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, convenientemente su solvato de dimetil sulfóxido, en donde la combinación se administra dentro de un período especificado, y en donde la combinación se administra durante un tiempo determinado.

Una realización de esta invención proporciona un método de tratamiento del cáncer en un ser humano que lo necesite que comprende la administración in vivo a dicho ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4- quinazolinamina, o uno de sus hidratos y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, convenientemente su sal ditosilato monohidrato, y N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, convenientemente su solvato de dimetilsulfóxido, en donde los compuestos de la combinación se administran secuencialmente.

Breve descripción de los dibujos

Figura... [Seguir leyendo]

1. Una combinación que comprende: (i) un compuesto de la estructura (I):

o uno de sus hidratos y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (ii) un compuesto de la estructura (II):

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. Una combinación según la reivindicación 1, en donde el compuesto de la estructura (I) está en la forma de una sal ditosilato monohidrato y el compuesto de la estructura (II) está en la forma de un solvato de dimetilsulfóxido.

3. Un kit de combinación que comprende una combinación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, junto con un excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. Una combinación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o un kit de combinación según la reivindicación 3, en donde la cantidad del compuesto de la estructura (I) es una cantidad seleccionada de 75 mg a 1.25 mg, y la cantidad del compuesto de la estructura (II) es una cantidad seleccionada de ,125 mg a 1 mg.

5. El uso de una combinación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o de un kit de combinación según la reivindicación 3 o de una combinación o kit de combinación según la reivindicación 4, en la fabricación de un medicamento o medicamentos para el tratamiento del cáncer.

6. Una combinación o kit de combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento del cáncer.

7. Una combinación o kit de combinación para uso en el tratamiento del cáncer, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2- (metanosulfonil)et¡l]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina, o uno de sus hidratos y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,

en donde la combinación se administra dentro de un período especificado, y

en donde la combinación se administra durante un tiempo determinado.

8. Una combinación o kit de combinación para uso según la reivindicación 7, en donde la cantidad de N-{3-cloro-4- [(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina ditosilato monohidrato, se selecciona de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 1.25 mg, y dicha cantidad se administra una vez al día en uno o más comprimidos, y la cantidad de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)6,8-dimetil-2,4,7-

trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1 -il]fenil}acetamida dimetilsulfóxido, se selecciona de aproximadamente ,125 mg a aproximadamente 1 mg, y dicha cantidad se administra una vez al día.

9. Una combinación o kit de combinación para uso según la reivindicación 7, en donde N-{3-cloro-4-[(3- fluorobenc¡l)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina ditosilato monohidrato y N- {3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1- il]fenil}acetamida dimetilsulfóxido, se administran en menos de 12 horas entre uno y otro durante 1 a 3 días consecutivos seguido por la administración de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2- (metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina ditosilato monohidrato durante 3 a 7 días consecutivos, opcionalmente seguido por uno o más ciclos de dosificación repetida.

1. Una combinación o kit de combinación para uso según la reivindicación 8, en donde N-{3-cloro-4-[(3- fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina ditosilato monohidrato y N- {3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1- il]fenil}acetamida dimetilsulfóxido se administran durante al menos 7 días consecutivos.

11. Una combinación o kit de combinación para uso según la reivindicación 1, en donde N-{3-cloro-4-[(3- fluorobenc¡l)ox¡]fen¡l}-6-[5-({[2-(metanosulfon¡l)et¡l]am¡no}met¡l)-2-furil]-4-quinazol¡nam¡na ditosilato monohidrato y N- {3-[3-c¡clopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)6,8-d¡metil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-p¡r¡do[4,3-d]p¡rimid¡n-1- ¡l]fenll}acetamlda dimetilsulfóxido se administran durante al menos 14 días consecutivos.

12. Una combinación o kit de combinación para uso según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en donde el compuesto N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina ditosilato monohidrato se administra en primer lugar en una dosis de choque durante 1 a 3 días seguido por la administración de la dosis de mantenimiento del compuesto.

13. Una combinación o kit de combinación para uso según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en donde el compuesto N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3- d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida dimetilsulfóxido se administra en primer lugar en una dosis de choque durante 1 a 3 días seguido por la administración de la dosis de mantenimiento del compuesto.

14. El uso según la reivindicación 5, o una combinación o kit de combinación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, en donde el cáncer es de tipo natural o muíante con respecto a Ras/Raf, PIK3CA/PTEN, AKT, EGFR o ErbB-2 o tiene amplificación de los genes PIK3CA, AKT, EGFR o ErbB-2 o tiene sobreexpresión de las proteínas EGFR o ErbB2.

15. El uso según la reivindicación 5, o una combinación o kit de combinación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovarios, de mama, de páncreas y de próstata.