Compuesto bioactivo y procedimiento para la producción del compuesto bioactivo.

Compuesto bioactivo a base de fosfato de calcio, caracterizado por que contiene b-1,

3-glucano, denominado adicionalmente curdlano, y biocerámica de fosfato de calcio en forma de gránulos microporoso de tamaño: 0,1-1,0 mm, y porosidad abierta: 50-70 %, donde los compuestos están en cantidades (gramos por 100 g de H2O) de acuerdo con la proporción:**Fórmula**

donde:

x - masa del curdlano (en g por 100 g de agua)

y - masa de los gránulos (en g por 100 g de agua).

COMPUESTO BIOACTIVO y PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCiÓN DEL COMPUESTO BIOACTIVO

La presente invención se refiere a un compuesto bioactivo y un procedimiento para la producción del compuesto bioactivo.

Durante mucho tiempo se han usado materiales cerámicos como matrices para el relleno de defectos óseos en ortopedia y cirugía maxilofacial. Esta denominada biocerámica incluye materiales a base de fosfatos de calcio, especialmente hidroxiapatitas (HAp) y whillockita @-TCP+fosfalo ¡ricálcico) y también materiales bifásicos (Bep) compuestos por HAp y Tep. Otros materiales cerámicos usados como los implantables se basan en óxidos de alumin io, circon io y titanio y carbonato de calcio (exoesqueleto de coralina) .

La biocerámica de HAp es extremadamente importanle entre los materiales implantables modernos. Se aplica ampliamente en cirugía maxilofacial, para la ampliación del borde atrofiado del hueso del proceso alveolar, para el relleno de defectos óseos después de hemisecciones, radectomías, amputaciones de la raíz del diente o después de extirpaciones de quistes, en estomatología en el tratamiento de los bolsillos gingivales profundos, en ortopedia para el relleno de defectos óseos resultantes de un trauma o neoplasias y durante la reconstrucción de articulaciones de cadera y rodilla. La hidroxiapatita es un material preferido por su similitud química y mineralógica a compuestos inorgánicos de los huesos y los dientes y por su falta de efecto citotóxico y oncogénico en el organismo humano. La biocerámica de HAp también está caracterizada por una elevada osteoconductividad y biocompatibilidad con el tejido óseo y el cartílago. El contenido de calcio y fosfato permite el efecto beneficioso de la hidroxiapatita en el proceso de curación y regeneración de los huesos. Las preparaciones de hidroxiapatita aplicadas con fines médicos tienen normalmente una estructura porosa y se usan en forma de gránulos o matrices.

La biocerámica de HAp, para las características mencionadas, es un buen material implantable para la sustitución de defectos óseos. Su porosidad, en el caso del tratamiento de dichos defectos, es una característica beneficiosa porque· después de la implantación -los poros del material crecen en exceso por el tejido óseo vivo, lo que contribuye a crear una conexión biológica más estrecha entre el implante y el hueso (Lu J.X. y col., J. Mater. Sci. Mater. Res. 10, 111-120, 1999; Liu D.M., Sci. Forum 250, 183·208, (997) . Una condición importante de la conexión duradera entre el implante y tejido óseo, obligatoria para una colocación eficaz de HAp en un defecto, es una dimensión apropiada de los macroporos abiertos (mínimo 100 j.Im) , permitiendo que el tejido vivo crezca. Los macroporos contribuyen a la osteogénesis facilitando los osteoblastos y los iones en los gránulos porosos (Bignon A. y col., J. Mater. Sci. Mater. Med. 14, 1089·97, 2003; Hulbert S.F. y col., J. Biomed. Mater. Res. 6, 347-374, 1972) o matrices. Además, la microestructura macroporosa de los implantes es una condición para la neovascularidad (Henno S. y col., Biomaterials 24, 3173-3181 , 2003; Freyman T.M. y col., Prog. Mater. Sci. 46, 273-282, 2001; Jones J.R. y col., J. Sol-Gel Sci. Tech. 29, 179·188, 2004) . La microporosidad (poros de varios micrómetros) -característica también de la cerámica de HAp . también tiene una función importante en la cicatrización de los implantes, ya que los microporos proporcionan puntos de unión para los osteoblastos (Signon A. y col., J. Mater. Sci. Mater. Med. 14, 1089·1097, 2003) Y aumentan el área superlicial para la adsorción de proteínas (Hing K.A. y col., J. Mater. Sci. Mater. Med. 16, 467-475, 2005) . Hay informes sobre los efectos negativos de las partículas E13151935

pequeñas de polvo de hidroxiapalila. Algunos autores señalan que las partícu las de 1 flm de tamaño pueden estimular los macrófagos para secretar el factor proinflamatorio -TNFa -estimulando de este modo el proceso inflamatorio en el sitio del implante. Las partículas de un tamaño de 15 f.Im no ejercen lal efecto dañino (Nadra l. y col., Artheriosclerosis 196, 98-' 05, 2008) .

A pesar de las numerosas ventajas, los gránulos de HAp no son un material implanlable perfecto. Por su friabilidad, demuestran la falta de la denominada manejabilidad quirúrgica y son difíciles de manejar y de mantener en los sitios quirúrgicos lo que conduce a una Iraslocación en el sitio de implantación. Los parámetros mecánicos de la cerámica de HAp, especialmente la porosa, tampoco son ventajosos. Se refiere tanto a los gránulos como matrices sinterizadas. Son muy frágiles y no lo suficientemente elásticos para convertirse en un material implantable satisfactorio. El módulo de Young para un hueso humano es aprox. 20 GPa mientras que para el material de HAp aproximadamente 5-1 0 veces mayor, lo que confirma la baja elasticidad de este material.

Hasta ahora, la investigación relativa a la mejora de los parámetros mencionados de hidroxiapatita cerámica se limita a su modificación por plastificación del polvo de hidroxiapatita usando una suspensión acuosa de curdlano, incubada a 40 QC (Patente de Estados Unidos 5132255) . El procedimiento anterior permite obtener una composición plástica que, sin embargo, no es resistente a carga mecánica. Además, el uso de pOlvo compuesto por partículas de 1 11 de tamaño no permite obtener la porosidad en la microestructura compuesta obtenida. La modificación de este procedimiento, basado en el calentamiento de una masa de plástico obtenida a una temperatura de 800 gc o superior, conduce a la obtención de matrices duras (Patente de Estados Unidos 5132255) . Los autores de la patente no dan los datos referentes a la tensión compresiva de dichas muestras preparadas, sin embargo, en vista de tal elevada temperatura de producción, es probable que las muestras estén privadas de la fracción biopolimérica calentada y evaporada, por lo tanto, carecen de plasticidad y elasticidad. Se elaboro un procedimiento similar de calentamiento que condujo a la obtención de matrices cerámicas para la composición de gránulos de fosfato de calcio con metilcelulosa como compuesto de unión, evaporándose durante la quema (Patente de Estados Unidos 6187046) .

Otro concepto de combinación de los gránulos de cerámica en una masa compacta se refiere al pegamento de fibrina, conocido por sus propiedades estimulantes de la angiogénesis (Takei A. y col., In Vitro Cel1 Dev Biol Anim 31, 467-472, 1995) . Se realizaron experimentos relevantes por -entre otros -Nakamura y col., (Biomaterials 19, 1901-1907, 1998 que cimentaron el producto de la descomposición térmica de hidroxiapatita con pegamento de fib rina y mostraron las propiedades osteogénicos de dicho compuesto obtenido. Sin embargo, no dieron la información relativa a su resistencia mecánica. Se realizaron experimentos similares por Abiraman S. y col. (Biomaterials 23, 3023-3031 , 2002) , que obtuvieron la composición del pegamento de fibri na y los gránulos de hidroxiapatita y la implantaron por vía intramuscular en ratones. Tampoco dieron información alguna sobre los parámetros mecánicos de sus compuestos. Sin embargo, cabe señalar que la evaluación a largo plazo (hasta 8 años después de la operación) de los efectos de la implantación en caso de un biomaterial compuesto por gránulos porosos de HAp y pegamento de fibrina most ró el buen crecimiento del tejido óseo en la estructura del implante (Fortunato G. y col., J. Cranio-Maxi l1ºfacial Surg. 25, 124-135, 1997) .

Se realizaron otros experimentos referentes a la aplicación de pegamento de fibrina para combinar la E13151935

biocerámica en gránulos de fosfato de calcio relacionado con hidroxiapatita hechos de TCP (l e Nihouannen D. y col., Biomaterials 27, 2716-2722, 2006) . Se descubrió que dicho compuesto preparado induce la mineralización de las 'ibrillas de fibrina. Sin embargo, los autores no dan la información relativa a las propiedades mecánicas del compuesto obtenido y la única información se refiere al sobrecrecimiento de Young por el hueso humano. El módulo de Young de la muestra recogida de los implantes en este caso fue aprox. 7 GPa (Le Nihouannen D. y col., J. Maler. Sei.: Maler. Med. 18, 225-235, 2007) .

En caso del compuesto mencionado, su preparación no era tan beneficiosa ya que el pegamento de fibrina bifásico requería una esterilización previa separada de tanto el compuesto como la mezcla con gránulos de HAp antes de la implantación. Otra desventaja se refiere al período de polimerización relativamente largo. Estos factores afectan la evaluación crítica de los compuestos creados, especialmente que el riesgo de contaminación bacteriana postoperatoria del implante aumenta en tal caso.

1. Compuesto bioactivQ a base de fosfato de calcio, caracterizado por que contiene ~-1 , 3-glucano,

denominado adicionalmente curdJano, y biocerámica de fosfato de calcio en forma de gránulos microporoso de tamaño: O, , -, , O mm, y porosidad abierta.

5. 70 %, donde los compuestos están en cantidades (gramos por 100 9 de H20) de acuerdo con la proporción :

x 8, 1 +25

= .

2. ;- (0, 070 I X2 -5, 8175x + 120, 68f)

donde:

x -masa del curdlano (en 9 por 100 9 de agua)

y -masa de los gránulos (en 9 por 100 9 de agua)

2. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1 está caracterizado por que la masa de los 15 gránulos marcada como y constituye e.

9. 100 % de la cantidad calculada a partir de la fórmula (") .

3. Procedimiento para la preparación del compuesto de fosfato de calcio-curdlano está caracterizado por que la suspensión de agua de l3-t , 3-glucano, denominado adicionalmente curdlano, en una cantidad de 8, 1 + 25 g por 100 g de agua se combina con biocerámica de fosfato de calcio en forma de gránulos 20 microporosos, con un tamaño de 0, 1 -1 , 0 mm y una porosidad abierta de.

5. 70 %, Yse somete a una mezcla precisa, además de que los compuestos se usan en las proporciones descritas en la fórmula:

x 8, 1 +25

= .

2. ;- (0, 070 I X2 -5, S175x + 120, 6Sf)

donde:

x -masa del curdlano (en g por 100 g de agua) y -masa de los gránulos (en g por 100 g de agua)

y posteriormente la mezcla de compuestos escogidos se coloca en placas quimiorresistentes, batiendo 30 cuidadosamente para evitar la introducción de burbujas de aire, se cierra y se calienta durante 5-30 minutos a una temperatura de 80 QC-l00 QC.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 está caracterizado por que la masa de los gránulos marcada como .y. constituye e.

9. 100 % de la cantidad calculada a partir de la fórmula (' ) : y =

0, 0701x2 -5, 8175x + 120, 68.