COMBINACIÓN DE AL MENOS DOS AGENTES ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA, RIBAVIRINA PERO NO INTERFERÓN PARA USO DE TRATAMIENTO DEL VHC.

Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa,

ribavirina pero no interferón, para uso de tratamiento del VHC.

La presente invención presenta combinaciones de agentes antivirales para uso en terapias con ribavirina pero sin interferón en el tratamiento de VHC. Preferentemente, el tratamiento es durante un tiempo corto, tal como no más de 12 semanas. En un aspecto, el uso de las combinaciones de agentes antivirales en las terapias comprende administrar al menos dos agentes antivirales de acción directa y ribavirina a un sujeto con infección por VHC.

COMBINACiÓN DE AL MENOS DOS AGENTES ANTIVIRALES DE ACCiÓN DIRECTA, RIBAVIRINA PERO NO INTERFERÓN, PARA USO DE TRATAMIENTO DEL VHC

CAMPO DE LA INVENCiÓN La presente invención se refiere a combinaciones de agentes antivirales para uso en el tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC) sin interferón.

ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN El VCH es un virus de ARN que pertenece al género Hepacivirus de la familia Flaviviridae. El virión del VHC con envoltura contiene un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas en una sola fase de lectura abierta, ininterrumpida. La fase de lectura abierta comprende aproximadamente 9500 nucleótidos y

codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína de núcleo, proteínas de envoltura E1 y E2, una proteína unida a membrana p7 y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5Ay NS5B.

La infección crónica por VHC está asociada con patología hepática progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La hepatitis C crónica puede tratarse con peginterferón~ alfa en combinación con ribavirina. Aún existen limitaciones sustanciales con respecto a la eficacia y tolerabilidad ya que muchos usuarios padecen efectos secundarios y la eliminación viral del organismo es a menudo incompleta. Por lo tanto, existe una necesidad

de nuevas terapias para tratar la infección por VHC.

BREVE DESCRIPCiÓN DE LA INVENCiÓN Como un aspecto de la presente divulgación, se proporcionan combinaciones de agentes antivirales de acción directa para uso en el tratamiento de infección por VHC en un sujeto. El

uso de las combinaciones de agentes antivírales en el tratamiento de VHC comprende administrar al menos dos agentes antivirales de acción directa (AAD) y ribavirina durante un tiempo de no más de doce semanas, o durante otro tiempo expuesto en el presente documento. Preferentemente, la duración del tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede ser no superior a ocho semanas. Preferentemente, los dos o más agentes antivirales de acción directa (AAD) y la ribavirina se administran en cantidades

eficaces para proporcionar una respuesta virológica sostenida (RVS) o conseguir otra medida de eficacia deseada en un sujeto. Al sujeto no se le administra interferón durante el régimen de tratamiento. Dicho de otra manera, los métodos excluyen la administración de interferón al sujeto, evitando por lo tanto los efectos secundarios asociados con el mismo. En algunas realizaciones, los métodos comprenden adicionalmente administrar al sujeto un inhibidor del citocromo P-450 (tal como ritonavir) para mejorar el perfil farmacocinético o la biodisponibilidad de uno o mas de los AAD.

De acuerdo con una primera realización de la invención, se proporciona una combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa (AAD) para uso de tratamiento del HCV, donde dichos al menos dos AAD comprenden PSI-7977 y GS-588S, y donde dicho tratamiento comprende la administración de ribavirina pero no interferón, y dicho tratamiento dura 8, 9, 10, 11 o 12 semanas, y donde dicho tratamiento es para un paciente que esta infectado por el HCV de genotipo 1. De acuerdo con una segunda realización de la invención, se proporciona una combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa (AAD) para uso de tratamiento del HCV, donde dichos al menos dos AAD comprenden PSI-7977 y un inhibidor de NSSA del HCV, y donde dicho tratamiento comprende la administración de ribavirina pero no interferón, y dicho tratamiento dura 8, 9, 10, 11 o 12 semanas, y donde dicho tratamiento es para un paciente que esta infectado por el genotipo 1 del HCV.

Como otro aspecto adicional, se proporcionan combinaciones de agentes antivirales de acción directa para uso en el tratamiento de una población de sujetos que padecen infección por VHC. El uso de las combinaciones de agentes antivirales en el tratamiento de infección por VHC comprende administrar al menos dos AAD, junto con ribavirina, a los sujetos durante un tiempo de no mas de 12 semanas. Preferentemente, los al menos dos AAD se administran a los sujetos en cantidades eficaces que darán como resultado la RVS u otra medición de eficacia en al menos aproximadamente el 50 % de la población, preferentemente al menos aproximadamente el 70 % de la población.

En los métodos anteriores así como en métodos descritos en el presente documento, los AAD y la ribavirina pueden administrarse en cualquiera de los esquemas y/o frecuencias de dosificación eficaces, por ejemplo, cada uno de ellos puede administrarse diariamente. Cada AAD puede administrarse por separado o en combinación, y cada AAD puede administrarse al menos una vez al día, al menos dos veces al día, o al menos tres veces al día. Del mismo

modo, la ribavirina puede administrarse al menos una vez al dia, al menos dos veces al dia,

o al menos tres veces al día, bien por separado o en combinación con uno o más de los AAD.

En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona combinaciones de agentes antivirales de acción directa para uso de tratamiento de infección de VHC que comprende administrar a un sujeto que lo necesite al menos dos AAD y ribavirina durante un tiempo de no más de doce semanas, en el que al sujeto no se le administra interferón durante ese tiempo. En algunos aspectos, los al menos dos AAD y la ribavirina se administran en una cantidad eficaz para producir la RVS. Algunos métodos comprenden adicionalmente administrar un inhibidor de citocromo P450 al sujeto. En algunos aspectos, la duración no es superior a ocho semanas.

De acuerdo con una realización de la invención, los al menos dos agentes antivirales de acción directa comprenden una combinación de PSI-7977 y BMS-790052 (daclatasvir) . Aún De acuerdo con otra realización de la invención, los al menos dos agentes antivirales de acción directa comprenden una combinación de PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir) .

En otro aspecto adicional, la presente divulgación proporciona combinaciones de agentes antivirales de acción directa (AAD) para uso de tratamiento de una población de sujetos que tienen infección del VHC, comprendiendo el método administrar al menos dos AAD a los sujetos durante un tiempo de no más de 12 semanas, en el que al menos dos AAD se administran a los sujetos en cantidades y durante un tiempo eficaz para proporcionar una RVS en al menos aproximadamente el 70 % de la población.

En otro aspecto, la presente divulgación representa una combinación de al menos dos AAD para su uso en el tratamiento de infección del VHC, en el que la duración del régimen de tratamiento no es mayor de doce semanas (por ejemplo, siendo la duración de 12 semanas;

o siendo la duración de 11 , 10, 9 u 8 semanas) . El tratamiento comprende administrar los al menos dos AAD a un sujeto infectado por el VHC. Preferentemente, la duración del régimen de tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede durar por ejemplo, no más de ocho semanas (por ejemplo, siendo la duración de 8 semanas) . El tratamiento incluye administrar ribavirina pero no incluye administrar interferón. El tratamiento también puede incluir administrar ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por

ejemplo, cobicistat) si uno de los AAD requiere potenciación farmacocinética. Los al menos dos AAD pueden administrarse simultánea o secuencialmente. Por ejemplo, un AAD puede administrarse una vez al día, y otro AAD puede administrarse dos veces al día. Para otro ejemplo, los dos AAD se administran una vez al día. Para otro ejemplo adicional, los dos AAD se ca-formulan en una sola composición y se administran simultáneamente (por ejemplo, una vez al día) . El paciente que va a tratarse está infectado por el VHC de genotipo 1, tal como el genotipo 1 a o 1 b. Como otro ejemplo no limitante adicional, el paciente puede ser un paciente sin tratamiento previo contra el VHC, un paciente que ha sido tratado contra el VHC, un no respondedor a interferón (por ejemplo, un respondedor nulo, un respondedor parcial o un paciente que ha sufrido una recaída) o no ser un candidato para el tratamiento con interferón.

De acuerdo con uno de sus aspectos, la presente invención proporciona una combinación de al menos dos AAD para su uso en el tratamiento de infección por VHC, en el que dicha combinación comprende una combinación seleccionada de:

una combinación de PSI-7977 y BMS-790052, o una combinación de PSI-7977, BMS-790052 y BMS-650032.

El tratamiento comprende administrar la combinación AAD a un sujeto infectado con genotipo...

1. Una combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa (AAD) para uso de tratamiento del HCV, donde dichos al menos dos AAD comprenden PSI-7977 y GS

5885, Y donde dicho tratamiento comprende la administración de ribavirina pero no interferón, y dicho tratamiento dura 8, 9, 10, 11 o 12 semanas, y donde dicho tratamiento es para un paciente que está infectado por el HCV de genotipo 1.

2. La combinación de la reivindicación 1, donde dicho paciente es un paciente sin 10 tratamiento previo.

3. La combinación de la reivindicación 1, donde dicho paciente está infectado por el HCV de genotipo 1 a.

4. La combinación de la reivindicación 1, donde los dos AAD se administran una vez al día.

5. La combinación de la reivindicación 1, donde los dos AAD se coformulan en una sola composición y se coadministran una vez al día. 20

6. La combinación de la reivindicación 2, donde GS-5885 se administra a 90 mg UVD y PSI-7977 se adminislra a 400 mg UVD.

7. La combinación de la reivindicación 6, donde dicho tratamiento dura 8 semanas.

8. La combinación de la reivindicación 6, donde dicho tratamiento dura 12 semanas.

9. La combinación de la reivindicación 1, donde dicho tratamiento dura 8 semanas.

10. La combinación de la reivindicación 9, donde dicho paciente es un paciente sin tratamiento previo.

11. La combinación de la reivindicación 1, donde dicho tratamiento dura 12 semanas.

12. La combinación de la reivindicación 11 , donde dicho paciente es un paciente sin

tratamiento previo.

13. Una combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa (AAD) para uso de tratamiento del HCV, donde dichos al menos dos AAD comprenden PSI-7977 y un inhibidor de NS5A del HCV, y donde dicho tratamiento comprende la administración de ribavirina pero no interferón, y dicho tratamiento dura 8, 9, 10, 11 o 12 semanas, y donde dicho tratamiento es para un paciente que esta infectado por el genotipo 1 del HCV.

14. La combinación de la reivindicación 13, donde dicho paciente es un paciente sin tratamiento previo.

15. La combinación de la reivindicación 13, donde dicho paciente esta infectado por el genotipo 1a del HCV.

16. La combinación de la reivindicación 13, donde los dos AAD se administran una vez al día .

17. La combinación de la reivindicación 13, donde los dos AAD se coformulan en una sola composición y se coadministran una vez al día.

18. La combinación de la reivindicación 14, donde PSI-7977 se administra a 400 mg UVD.

19. La combinación de la reivindicación 13, donde dicho tratamiento dura 8 semanas.

20. La combinación de la reivindicación 19, donde dicho paciente es un paciente sin tratamiento previo.

21. La combinación de la reivindicación 13, donde dicho tratamiento dura 12 semanas.

22. La combinación de la reivindicación 21 , donde dicho paciente es un paciente sin tratamiento previo.