Derivados de bipiridilo útiles para el tratamiento de enfermedades inducidas por quinasas.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

donde:

W1, W2, W3 indican CR3,

o

W1, W2 indican CR3, y

W3 indica N,

R1 indica fenilo, que puede estar sustituido independientemente por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Y, Hal, CN, CF3 o OY,

R2 indica Ar, Het1, Het2, NY-Het1 o NY-Het2, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente entre sí por R4,

R3 indica H,

R4 indica Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het³, (CYY)n-O-Het³, SY, NO2, CF3, CN, COOY, - CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -CO-Het³, -O(CYY)n-NYY, -O(CYY)n-Het³, -NHCOOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO-(CYY)n-NYY, -NH-COO-(CYY)n-Het³, -NH-CO-NH-(CYY)n-NYY, -NHCO- NH(CYY)n-Het³,-OCO-NH-(CYY)n-NYY, -OCO-NH-(CYY)n-Het³, CHO, COA, ≥S, ≥NY y ≥O, Y indica H o A,

A indica un alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, en el que 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de H pueden estar sustituidos independientemente entre sí por Hal y/o en el que uno o dos grupos CH2 pueden estar sustituidos independientemente entre sí por O, S, SO, SO2, un grupo -CY≥CY- y/o un grupo -CºC-,

Ar indica un carbociclo monocíclico o bicíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C,

Het1 indica un heterociclo mono, bi o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, Het2 indica un heteroarilo mono, bi o tricíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S,

Het3 indica un heterociclo mono, bi o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, que pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo de Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, SY, NO2, CN, CF3, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, ≥S, ≥NY y ≥O,

Hal indica F, Cl, Br o I,

m indica 0, 1 o 2,

n indica 0, 1, 2, 3 o 4,

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Derivados de bipiridilo útiles para el tratamiento de enfermedades inducidas por quinasas Campo técnico

La presente invención se refiere a derivados de bipiridilo nuevos y al uso de dichos compuestos en los que la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales por proteínas que consumen ATP, como las quinasas, desempeñan una función; especialmente se refiere a inhibidores de receptores quinasa de TGF-beta y al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por quinasas.

Técnica previa

Se conocen muchas clases de proteínas a las que se une el ATP y que utilizan su energía para realizar cambios conformacionales, fosforilar sustratos e iniciar cascadas de señalización, como quinasas, fosfatasas, chaperonas o isomerasas. Con herramientas y técnicas específicas se pueden enriquecer proteínas de unión a ATP.

En una lista parcial de la gran familia de proteína quinasas, dividida en subfamilias de tirosina quinasas y serina treonina quinasas, se incluyen cAbl, Akt, ALK, ALK1 y los miembros de su familia como ALK1 y ALK5, Axl, Aurora A y B, Btk, Dyrk2, EGFR, Erk, receptores de efrina como EphA2, FAK, receptores de FGF como FGFR3, receptor de insulina IR y receptor del factor de crecimiento insulínico IGF1R, IKK2, Jak2, JNK3, cKit, LimK, receptores 1, 2 y 3 de VEGF, Mek1, Met, P7s6K, PDGFR, PDK1, PI3K, Plk1, PKD1, bRaf, RSK1, Src y los miembros de su familia, TAK1, Trk A, B, C y Zap7. Las diferentes quinasas se pueden describir con varios sinónimos bien conocidos por los expertos en la materia y accesibles en bases de datos como Kinweb en las que se encuentran informes de genes y proteínas con nombres, clasificación, notación génica, secuencia y estructura génica alternativos, así como enlaces a la información de la estructura 3D del banco de datos de proteínas. De forma similar, el servidor de proteómica proporcionará acceso a mucha información y herramientas de análisis y predicción para genes y proteínas, incluidas las quinasas.

Como parte mecanicista de los rasgos característicos del cáncer, las Ser/Thr quinasas y los receptores tirosina quinasas (RTK) son enzimas fosforilantes esenciales en la señalización celular. El ciclo celular, la supervivencia, la proliferación y la muerte de las células son procesos celulares regulados por la señalización celular que permiten a los tejidos crecer, regenerarse y conseguir la homeostasis, o disminuir. Algunas quinasas, por tanto, son excelentes dianas para terapia en mamíferos.

Entre las diferentes familias de quinasas que forman parte del quinoma humano, el receptor tirosina quinasa KDR, también conocido como receptor 2 de VEGF, puede estimular la supervivencia y proliferación de las células endoteliales cuando se une a su ligando extracelular VEGF. La unión del ligando puede desencadenar episodios de fosforilación intracelular, una cascada de señalización y finalmente la proliferación. Se ha intentado la inhibición de esta señalización mediada por KDR con varias terapias.

Otras quinasas y ligandos importantes para la función de las células endoteliales son la quinasa TIE2 y las angiopoyetinas, el receptor de PDGF y el PDGF además del PIGF, el receptor quinasa de efrina y las efrinas, especialmente EphB4 y la efrina B2. Además, el ligando de TGFp y sus receptores TGF(3R, es decir, Alk1/Alk5, tienen una función importante en el mantenimiento de la integridad vascular. A través de la unión al receptor de TGFp de tipo II, el TGFp puede activar dos tipos distintos de receptores de tipo I en las células endoteliales, esto es, ALK1 restringido a células endoteliales (CE) y ALK5 de expresión más amplia, con efectos opuestos sobre el comportamiento de las CE. ALK1 estimula la proliferación y la migración de las CE a través de los factores de transcripción Smad 1/5; Alk5 inhibe estas funciones a través de los factores de transcripción Smad 2/3. Un ejemplo de inhibidor de la quinasa Alk5 que facilita la proliferación y la formación de láminas de CE es SB-431542. La inhibición de la unión al ligando podría ser una estrategia adicional para modular la señalización del receptor de TGFp también en la angiogénesis. Esto se demostró con dos péptidos y también se describió para los receptores de TGFp soluble T(3R-Fc. El uso de anticuerpos anti-TGFp, e incluso de un bloqueante de TGFp, podrían ser otra estrategia para inhibir la señalización mediada por TGFp.

Las proteínas TGFp comprenden una familia de proteínas diméricas conservadas con un peso molecular de ~25 kDa que se expresan de forma ubicua y se secretan en una forma inactiva. La proteólisis local en respuesta a los estímulos apropiados da lugar a ligandos TGFp activos. La señalización mediada por TGFp está implicada en numerosas afecciones y enfermedades, como el cáncer, trastornos cardiovasculares, óseos, del SNC, del SNP, inflamatorios y neurodegenerativos.

En las células epiteliales, el TGF|3 Inhibe la proliferación celular. La transición de células epiteliales normales a células de carcinoma va acompañada por la regulación por disminución de la respuesta a TGFp de inhibición del crecimiento, lo que permite que las células escapen a las actividades supresoras tumorales autocrinas de la señalización mediada por TGFp. La mayor producción de TGFp por las células del carcinoma contribuye al comportamiento invasivo y metastásico de las células cancerosas. El TGFp puede Inducir una transición epltello-mesenquimal (TEM) que permite a las células hacerse invasivas y con capacidad de migración. Además, la mayor producción de TGFp ejerce efectos sobre el estroma y las células inmunes para proporcionar un microentorno favorable para la progresión del cáncer. Las proteínas TGFp mandan señales a través de los receptores quinasas TpR-l/ll y sus sustratos Smad, pero también pueden enviar señales independientes de las proteínas Smad, como MAP quinasas ERK, quinasa PI3, GTPasas de tipo Rho, proteína fosfatasa 2A y Par6. Las quinasas TpR de tipo I activadas favorecen la supervivencia de las células y pueden acelerar la progresión de células patológicas.

Los receptores de TGFp de tipo I y II (TpR I, TpR II) son serlna/treonina quinasas intracelulares con un único dominio transmembrana que presentan receptores de unión al ligando extracelular (TGFP). La señalización intracelular se lleva a cabo a través de la autofosforilación, transfosforilación y fosforilación de sustratos que conducen a la modulación de la expresión del gen diana. La clonación y la organización genómica de las proteínas TpR son bien conocidas. Las secuencias de TpR están depositadas en www.uniprot.org como TGFR1_human con el número de acceso P36897 y como TGFpR2_human con el número de acceso P37173. A nivel de proteína se ha descrito que el TpR de tipo I contiene una región rica en Gly y Ser (dominio GS) que precede al dominio receptor quinasa. El TpR II, en su estado autofosforilado, es una quinasa constitutivamente activa que se une al receptor de tipo I y los fosforila en el dominio GS.

El receptor TpR, un complejo tetramérlco (activado) de dos unidades TpR I y dos unidades TpR II unido al ligando TGFp, es capaz de fosforllar las proteínas Smad (Smad 2 y Smad 3) en sus motivos C-terminales SSXS como sustratos que a su vez se unen a/por Smad 4 para ser translocadas al núcleo celular, donde modulan los genes sensibles a TGFp. Se conocen los diferentes dominios que regulan la formación de complejos homomérlcos o heteroméricos entre los TpR de tipo I y de tipo II. Las mutaciones en el dominio GS de TPR I pueden ser de activación constitutiva. Se encontró que las mutaciones K232R para el TpR de tipo I y K277R para el tipo II eran mutaciones de inactivación de quinasa. Las mutaciones de inactivación o atenuación en los genes de TpR de tipo I y de tipo II se encuentran en diversos cánceres. Además, la señalización de los TpR se regula mediante mecanismos de fosforilación y desfosforilación, ubiquitinilación y sumoilación, así como por endocitosis y mediante la liberación de ectodomlnlos mediada por TACE de los receptores TACE de tipo I, pero no de los de tipo II, también conocida como ADAM-17, lo que media en la liberación de citoquinas, receptores de factores de crecimiento y proteínas de adhesión que tienen una alta expresión en cánceres.

Se ha descrito la estructura cocristalina mediante rayos X del TpR I y de FKBP12 y se ha discutido el proceso de activación de quinasas. De momento se pueden encontrar varias estructuras cristalinas en la base de datos PDB: 1B6C, 1IAS, 1PY5, 1RW8, 1VJY, 2PJY y un modelo 1TBI. Para TpR II solo se han hecho públicos los estudios de rayos X del dominio extracelular de unión al ligando: 1KTZ, 1M9Z y 1PL (RMN), pero de ninguno de los dominios quinasa.

1. Compuesto de fórmula (I)

R

,2

w

II

w3^w2

N R

(i)

donde:

W-i, W2, W3 indican CR3,

o

Wi, W2 indican CR3, y W3 indica N,

R1 indica fenilo, que puede estar sustituido independientemente por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Y, Hal, CN, CF3 o OY,

R2lndlca Ar, Het1, Het2, NY-Het1 o NY-Het2, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente entre sí por R4,

R4indica Hal, A, -(CYY)-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het3, (CYY)n--Het3, SY, N2, CF3, CN, COOY, - CO-NYY, -NY-COA, -NY-S2A, -S2-NYY, S()mA, -CO-Het3, -(CYY)n-NYY, -(CYY)n-Het3, -NH- COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO-(CYY)n-NYY, -NH-COO-ÍCYYJn-Het3, -NH-CO-NH-(CYY)n-NYY, -NH- CO-NH(CYY)n-Het3,-OCO-NH-(CYY)n-NYY, -OCO-NH-(CYY)-Het3, CHO, COA, =S, =NY y =,

Y indica H o A,

A indica un alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 1 átomos de C, en el que 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de H pueden estar sustituidos independientemente entre sí por Hal y/o en el que uno o dos grupos CH2 pueden estar sustituidos independientemente entre sí por O, S, SO, S2, un grupo -CY=CY- y/o un grupo -C^C-,

Ar indica un carbociclo monocíclico o bicíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 5, 6, 7, 8, 9 o 1 átomos de C,

Het1 indica un heterociclo mono, bi o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 2 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S,

Het2 indica un heteroarilo mono, bi o tricíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 2 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S,

Het3 indica un heterociclo mono, bi o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 2 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, que pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo de Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, SY, N2, CN, CF3, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-S2A, -SO2-NYY, S()mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, =S, =NY y =,

R3indica H

Hal indica F, Cl, Br o I, m indica , 1 o 2, n indica , 1, 2, 3 o 4,

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, 5 incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

R2indica Ar, Het2 o NY-Het2, que puede estar sustituido independientemente entre sí por R4,

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que

R4indica A, CF3, Hal, -(CYY)-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het3,

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que

Het3 indica un heterociclo monocíclico saturado que tiene 4 o 5 átomos de C y 1 o 2 átomos de N y/u O, que pueden estar sustituidos independientemente por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo Hal, A, -(CYY)-OY, -(CYY)-NYY, SY, N2, CN, CF3, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY- S2A, -SO2-NYY, S()mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, =S, =NY y =,

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, 2 incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se seleccionan a partir del grupo compuesto por:

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

6. Proceso para la producción de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 5 que comprende los pasos de:

(a)hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

R5

`N R1

(II)

donde

R5 indica Hal o B(OH)2, y

R1 y Hal tienen el significado que se define anteriormente,

con un compuesto de fórmula (III)

R

W

^ 1'N II

W

R

(III)

donde

R6 indica Hal, ácido borónico o un éster de ácido borónico, y 15 R2, W1, W2, W3 y Hal tienen el significado que se define anteriormente,

para obtener el compuesto de fórmula (I)

W^W2

1^

^N^^R1

(l)

donde

R1, R2, Wi, W2 y W3 tienen el significado que se define anteriormente,

y opcionalmente convertir los restos R1 y/o R2 como se definen anteriormente en otros restos R1 y/o R2, por ejemplo mediante escisión de un grupo de protección y/o introducción de un grupo alquilo,

o

(b)hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

w3^w2

^N^R7

(IV)

donde

R7 indica Hal, ácido borónico o un áster de ácido borónico, y 1 R2, W-i, W2, W3 y Hal tienen el significado que se define anteriormente,

con un compuesto de fórmula (V)

R8-R1 (V)

donde

R8 indica Hal o B(OH)2, y

R1 y Hal tienen el significado que se define anteriormente, para producir el compuesto de fórmula (I)

R

1.

N

W3^W2

^NT^R1

(i)

donde

R1, R2, Wi, W2 y W3 tienen el significado que se define anteriormente,

y opcionalmente convertir los restos R1 y/o R2 como se definen anteriormente en otros restos R1 y/o R2, por ejemplo mediante escisión de un grupo de protección y/o introducción de un grupo alquilo,

o

(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)

R\.W

W

1'N II

^N^R1

(VI)

donde

R9 Indica Hal o B(OH)2, y

R1, Wi, W2, W3 y Hal tienen el significado que se define anteriormente,

con un compuesto de fórmula (Vil)

R1-R2 (Vil)

donde

R1 indica Hal, ácido borónico o un áster de ácido borónico, y R2 y Hal tienen el significado que se define anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula (I)

R-

W,

/wt

* N II

^NT'R1

(i)

donde

R1, R2, Wi, W2 y W3 tienen el significado que se define anteriormente,

y opcionalmente convertir los restos R1 y/o R2 como se definen anteriormente en otros restos R1 y/o R2, por ejemplo mediante escisión de un grupo de protección y/o introducción de un grupo alquilo,

y opcionalmente

(d)convertir una base o un ácido del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.

7. Medicamento que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a

5.

8. Medicamento que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de afecciones fisiológicas y/o fisiopatológicas seleccionadas a partir del grupo compuesto por: «cáncer, tumor, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos, carcinoides, sarcomas de

Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores originados en el cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas, neuroblastomas, cáncer de estómago, cáncer renal, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores del tejido conjuntivo, sarcomas de tejidos blandos, tumores de páncreas, tumores hepáticos, tumores de cabeza, tumores de cuello, cáncer de laringe, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, osteosarcomas, retinoblastomas, timoma, cáncer de testículo, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar microcítico, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales, carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos, tumores de ovario/tumores ováricos, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, carcinomas de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, carcinoma corpus, carcinomas de endometrio, cáncer de vejiga urinaria, cáncer del aparato genitourinario, cáncer de próstata, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, basaliomas, espinaliomas, melanomas, melanomas intraoculares, leucemias, leucemia monocítica, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfática aguda, linfomas, enfermedades oftálmicas, neovascuiarlzaclón coroldea, retlnopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneraclón, rechazo de trasplante, crecimiento metastásico, fibrosis, restenosis, infección por VIH, ateroesclerosls, Inflamación y trastornos de la curación de heridas, angiogénesis, sistema cardiovascular, hueso, SNC y/o SNP».

9. El medicamento según la reivindicación 7 o el medicamento para su uso según la reivindicación 8, en el que el medicamento comprende al menos una sustancia farmacológicamente activo adicional.

1. El medicamento según la reivindicación 7 o el medicamento para su uso según la reivindicación 8, en el que el medicamento se aplica antes, durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

11. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que, opcionalmente, además comprende al menos un compuesto adicional que se selecciona a partir del grupo formado por excipientes, compuestos auxiliares, adyuvantes, dlluyentes, vehículos fisiológicamente aceptables y/o una sustancia farmacéuticamente activa adicional distinta al compuesto según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 5.

12. Kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 5 y/o al menos una composición farmacéutica según la reivindicación 11 y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional distinta al compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.