4-Amino-3-(imidazolil)pirazol[3,4-d]pirimidinas.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o sales farmacéuticamente aceptables,

hidratos o N-óxidos de los mismos, en donde R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y CH3;

R2a se selecciona del grupo que consiste en H y F; y

R2d se selecciona del grupo que consiste en H, alcoxi 10 C1-C4 y haloalcoxi C1-C4 cuyo compuesto no es 2-(4- amino-3-(1H-imidazol-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-(4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il)etanona.

4-Amlno-3-(¡m¡dazolH)p¡razol[3,4-d]p¡r¡m¡d¡nas Antecedentes de la invención

[0001] La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de esos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son eficaces en la inhibición de la unión de diversas quimiocinas, tales como MIP-1a, leucotactina, MPIF-1 y RANTES, al receptor CCR1. Como antagonistas o moduladores del receptor CCR1, los compuestos y composiciones tienen utilidad en el tratamiento de afecciones y enfermedades con trastorno infamatorio e inmunitario.

[0002] La salud humana depende de la capacidad del organismo para detectar y destruir patógenos foráneos que de otro modo podrían tomar recursos valiosos del individuo y/o inducir enfermedad. El sistema inmunitario, que comprende leucocitos (glóbulos blancos (GB): linfocitos T y B, monocitos, macrófagos granulocitos, células NK, mastocitos, células dendríticas, y células inmunitarias derivadas (por ejemplo, osteoclastos)), tejidos linfoides y vasos linfoides, es el sistema de defensa del organismo. Para combatir la infección, los glóbulos blancos circulan por todo el organismo para detectar patógenos. Una vez que se detecta un patógeno, las células inmunitarias innatas y las células T citotóxicas en particular son reclutadas al sitio de infección para destruir el patógeno. Las quimiocinas actúan como balizas moleculares para el reclutamiento y la activación de células inmunitarias, tales como los linfocitos, monocitos y granulocitos, identificando los sitios donde existen patógenos.

[0003] A pesar de la regulación por el sistema inmunológico de los patógenos, se puede desarrollar cierta señalización de quimiocinas inapropiada y se ha atribuido a la activación o al mantenimiento de trastornos inflamatorios, tales como la artritis reumatoide, esclerosis múltiple y otros. Por ejemplo, en la artritis reumatoide, la acumulación de quimiocinas no regulada en articulaciones de los huesos atrae y activa los macrófagos infiltrantes y células T. Las actividades de estas células inducen la proliferación de células sinoviales que conduce, al menos en parte, a la Inflamación y a la eventual pérdida de hueso y cartílago (véase, DeVries, M.E., et al., Semin Immunol 11(2):95-104 (1999)). Un sello distintivo de algunas enfermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple es el reclutamiento de monocltos/macrófagos y células T mediado por quimiocinas al sistema nervioso central (véase, Kennedy, et al., J. Clin. Immunol. 19(5):273-279 (1999)). El reclutamiento por quimiocinas de GB destructivos a los trasplantes ha sido Implicado en su posterior rechazo. Véase, DeVries, M.E., et al., ídem. Debido a que las quimiocinas juegan un papel clave en la Inflamación y el desarrollo de linfocitos, la capacidad de manipular específicamente su actividad tiene un enorme Impacto en la mejora y la detención de enfermedades que actualmente no tienen un tratamiento satisfactorio. Además, el rechazo del trasplante se puede minimizar sin los efectos generalizados y complicados de fármacos ¡nmunosupresores costosos.

[0004] EI metabolismo óseo depende de la actividad global de los osteoblastos que controlan la formación de hueso y de los osteoclastos que controlan la resorción ósea. La anomalía del metabolismo óseo se considera que está causada por un desequilibrio de la formación de hueso y la resorción ósea. La osteoporosis (y la osteoporosis post- menopáuslca), la hlpercalcemla, la enfermedad de Paget, la osteodlstrofla renal, la artritis reumatoide, la osteoartrltls, las metástasis óseas lítlcas, el mleloma múltiple y similares son conocidas como enfermedades que acompañan la anomalía del metabolismo óseo. La osteoporosis es una enfermedad típica causada por dicha anomalía del metabolismo óseo. Esta enfermedad se genera cuando la resorción ósea por los osteoclastos excede la formación de hueso por los osteoblastos. La enfermedad se caracteriza por una disminución tanto del material calcificado del hueso como de la matriz ósea. Se cree CCR1 para jugar un papel en el reclutamiento de precursores de osteoclastos y su maduración, y la Inhibición de este proceso puede mejorar la enfermedad (Vallet et al, Blood, 110:3744-3752 (2007)). El secuestro adicional de células de mleloma múltiple en la médula ósea conduce al reclutamiento de osteoclastos a estos sitios, proporcionando un bucle de retroallmentaclón para la proliferación del mleloma, y estimulando la descalclflcaclón (Menú et al, Clin Exp Metastases, 23:291-300 (2006)).

[0005] Las quimiocinas, un grupo de más de 40 péptldos pequeños (7-10 kD), se unen a los receptores expresados principalmente en los GB o células Inmunitarias derivadas, y señalizan a través de cascadas de señalización acopladas a proteína G para mediar sus funciones qulmloatrayentes y qulmloestlmuladoras. Los receptores pueden unirse a más de un ligando; por ejemplo, el receptor CCR1 se une a RANTES (regulado en la activación normal de células 7expresadas), MIP-1a (proteína Inflamatoria de macrófagos), MPIF-1/CK[38, y qulmloclna leucotactina (entre otras con menores afinidades). Hasta la fecha, se conocen 24 receptores de quimiocinas. El gran número de quimiocinas, receptores de unión de múltiples llgandos, y diferentes perfiles de los receptores en las células Inmunitarias permite respuestas Inmunitarias estrechamente controladas y específicas. Véase, Rossl, et al., Ann. Rev. /mmuno/. 18(1):217-242 (2000). La actividad de las quimiocinas puede ser controlada a través de la modulación de sus correspondientes receptores, tratando las enfermedades Inflamatorias e ¡nmunológlcas relacionadas y permitiendo transplantes de órganos y tejidos.

[0006]EI receptor CCR1 y sus llgandos quimiocinas, Incluyendo, por ejemplo MIP-1a, MPIF-1/CK[38, leucotactina y

RANTES, representan dianas terapéuticas significativas (véase Saeki, et ai., Current Pharmaceuticai Design 9: 1201-1208 (2003)) puesto que han sido impiicados en ia artritis reumatoide, ei rechazo de traspiantes (véase, DeVries, M E., et al., ídem), y la esclerosis múitipie (véanse, Fischer, et ai., J Neuroimmunol. 110(1-2):195-208 (2000); Izikson, et al., J. Exp. Med.192(7):1075-1080 (2000); y Rottman, et ai., Eur. J. immunoi. 30(8):2372-2377 (2000). De hecho, se han descubierto anticuerpos de bloqueo de la función, iigandos de receptores de quimiocinas modificados y compuestos orgánicos pequeños, de ios cuaies se ha demostrado satisfactoriamente que aigunos previenen o tratan algunas enfermedades mediadas por quimiocinas (revisado por Rossi, et ai., ídem). Notablemente, en un modelo experimental de artritis reumatoide, ei desarroiio de ia enfermedad disminuye cuando se administra el ligando RANTES modificado que bloquea la señaiización, (véase Piater-Zyberk, et ai., immunoi Lett. 57(1-3):117-120 (1997)). Si bien las terapias con anticuerpos de bloqueo de la función y péptidos pequeños son prometedoras, adolecen de los riesgos de degradación, ias vidas medias extremadamente cortas, una vez administrados, y el coste prohibitivo para su desarroiio y producción, característicos de ia mayoría de las proteínas. Son preferibles los compuestos orgánicos pequeños ya que a menudo tienen una vida media más larga /n v/vo, requieren dosis más pequeñas para ser eficaces, a menudo pueden ser administrados por vía orai, y son por consiguiente menos costosos. Algunos antagonistas orgánicos de CCR1 se han descrito previamente (véanse, Hesselgesser, et al., J. Biol. Chem. 273(25):15687-15692 (1998); Ng, et ai., J. Med. Chem. 42 (22):4680-4694

(1999) ; Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000); y Liang, et ai., Eur. J. Pharmacoi. 389(1):41-49

(2000) ). En vista de la eficacia demostrada para ei tratamiento de ia enfermedad en modelos animales (véase, Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000)), ha continuado ia búsqueda para identificar compuestos adicionales que se puedan utilizar en ei tratamiento de enfermedades mediadas por ia señalización de CCR1.

[0007] El documento US 2008/058341 describe compuestos de azaindol que son antagonistas del receptor CCR1. Breve compendio de la invención

[0008] La presente invención se refiere a compuestos que tienen ia Fórmuia i:

o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o N-óxidos de los mismos. En la Fórmula I, R^ y R^ se seleccionan cada uno independientemente entre H y CH3; R^ se selecciona entre H y F; y R^ se selecciona entre H, alcoxi C1- C4 y haloalcoxi C1-C4. El compuesto no es 2-(4-amino-3-(1H-¡m¡dazol-2-¡l)-1H-p¡razol[3,4-d]p¡ñm¡d¡n-1-¡l)-1-(4-(4- cloro-3-metoxifen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona.

[0009] Además de los compuestos proporcionados en la presente memoña, la presente invención proporciona adicionalmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o N-óxidos de los mismos, en donde

y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y CH3;

R^ se selecciona del grupo que consiste en H y F; y

R^ se selecciona del grupo que consiste en H, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4 cuyo compuesto no es 2-(4- am¡no-3-(1H-¡m¡dazol-2-¡l)-1H-p¡razol[3,4-d]p¡rimid¡n-1-¡l)-1-(4-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)etanona

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^ es H.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R^ se selecciona del grupo que consiste en metoxi, etoxi y trifluorometoxi.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:

(i) R^ y R^ son cada uno H; o (¡i) R^ es metilo y R^ es H; o (iii) R^ y R^ son cada uno CH3.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la fórmula la o Ib.

la Ib

en donde R^ se selecciona del grupo que consiste en H y F; y R^ se selecciona del grupo que consiste en metoxi, etoxi y trifluorometoxi.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es una sal hidrocloruro de un compuesto de fórmula

8. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

(S)-2-(4-amino-3-(1H-imidazol-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-(4-(4-doro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-

metilpiperazin-1-il)etanona;

(S)-2-(4-amino-3-(1H-imidazol-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-

metilpiperazin-1-il)etanona;

2-((4-amino-3-(1H-imidazol-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-(4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)piperazin-

1- il)etanona;

2- ((4-amino-3-(1H-imidazol-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-(4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)piperazin-

1- il)etanona;

2- ((4-amino-3-(1H-imidazol-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-(4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1- il)etanona;

(S)-2-(4-amino-3-(1H-imidazol-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-(4-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-

metilpiperazin-1-il)etanona;

2-((4-amino-3-(1H-imidazol-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-(4-(4-cloro-3-etoxifenil)piperazin-1-

il)etanona;

(S)-2-(4-amino-3-(1H-imidazol-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-(4-(4-clorofenil)-2-metilpiperazin-1-

il)etanona;

2-((4-am¡no-3-(1H-¡m¡dazol-2-¡l)-1H-pirazol[3,4-d]pirim¡d¡n-1-¡l)-1-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)etanona;

2-((4-amino-3-(1H-imidazol-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-(4-(4-cloro-3-metoxifenil)-2,2-

d¡met¡lp¡peraz¡n-1-il)etanona;

(S)-2-(4-am¡no-3-(1H-im¡dazol-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirim¡d¡n-1-¡l)-1-(4-(4-cloro-3-etoxifenil)-2-metilpiperaz¡n-

1- ¡l)etanona; y

2- ((4-am¡no-3-(1H-imidazol-2-¡l)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-¡l)-1-(4-(4-cloro-3- (tr¡f)uorometox¡)fenil)piperaz¡n-1-¡l)etanona.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por CCR1.

12. Un compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 11, en donde dicha enfermedad o afección mediada por CCR1 es una afección Inflamatoria o un trastorno ¡nmunorregulador.

13. Un compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 11, en donde dicha enfermedad o afección mediada por CCR1 se selecciona del grupo que consiste en enfermedad osteoartrítica, mieloma múltiple, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, restenosis, dermatitis, eczema, urticaria, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, alergia alimentarla, asma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, psoriasis, lupus erltematoso, osteoartrltls, accidente cerebrovascular, restenosis y encefalomielitis.

14. Un compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 11, que se formula para administración oral, parenteral, rectal, transdérmlca, sublingual, nasal o tópica.

15. Un compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 11, para uso combinado con un agente antiinflamatorio, agente analgésico, un agente anti-proliferativo, un inhibidor metabòlico, un inhibidor de la migración de leucocitos o un ¡nmunomodulador.