Proceso para la síntesis enantioselectiva de landiolol.

Los procesos para la preparación de clorhidrato de Landiolol con alto exceso enantiomérico,

que comprende las siguientes etapas:

a) reacción de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil 3-(4-hidroxifenil)propanoato con un compuesto de la fórmula 4:**Fórmula**

en el que X es un halógeno o un éster alquilsulfónico de C1-C3 o arilsulfónico de C6-C10, en presencia de un catalizador enantioselectivo que contiene un ligando metálico unido a un ligando quelante enantiopuro, para dar un compuesto de fórmula 5:**Fórmula**

en el que X es como se define anteriormente, junto con el compuesto de partida 4 enriquecido en el (S) isómero, de fórmula 12:**Fórmula**

en el que X es como se define anteriormente;

b) reacción del compuesto de fórmula 5 se obtiene en etapa a) en presencia de una base con N-(2- aminoetilo)morfolina-4-carboxamida)etanamina como la base libre o una sal de esta para dar Landiolol 1;

c) salificación de Landiolol 1 se obtiene en etapas b) para dar clorhidrato de Landiolol 2.

Proceso para la síntesis enantioselectiva de landiolol Resumen de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de Landiolol 1, ((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil 3-(4- ((S)-2-hidroxi-3-(2-(morfolina-4-carboxamido)etilamino)propoxi)fenil)propanoato) o de su sal de clorhidrato 2, comenzando a partir de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil 3-(4-hidroxifenil)propanoato 3, un agente alquilante con estructura de epóxido 4 y 2-(morfolina-4-carboxamido)etanamina en forma de base libre o de una sal de este.

De acuerdo con una modalidad particularmente preferida de la invención, Landiolol se prepara a partir de (S)-(2,2-dimetil-

1.3- dioxolan-4-il)metil 3-(4-((R)-3-cloro-2-hidroxipropoxi)fenil)propanoato, que a su vez se prepara a partir de (S)-(2,2-dimetil-

1.3- dioxolan-4-il)metil 3-(4-hidroxifenil)propanoato 3 a través de resolución cinética de epiclorhidrina.

Antecedentes de la invención

Landiolol 1 es un betabloqueador cardioselectivo potente con acción ultrarápida, usado como un agente arrítmico en la forma de la sal de clorhidrato.

La síntesis de Landiolol 1 se describe en US 5013734, JP 3302647, CN 100506814, JP 2539734 y Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1992, 40 (6) 1462-1469. La principal ruta de síntesis para la preparación de Landiolol se informa en el siguiente esquema de reacción:

X= grup-----

i OH LANDIOLOL

OH

OXALATO DE LANDIOLOL

O

CLORHIDRATO DE LANDIOLOL

La síntesis de Landiolol 1 se lleva a cabo al reaccionar el epóxldo 7con amina 8. El Intermediarlo 7 es a su vez sintetizado comenzando a partir de 3 por reacción con un sintón quiral. US 5013734 describe la síntesis de 7a partir de 3 y (S)- eplbromohldrlna 10.

Br

Este reactivo es muy caro y está apenas disponible en el mercado. La reacción dura 16 h bajo reflujo de acetona y los rendimientos no son muy altos (76.2%). Además, la reacción entre 8 y 7 proporciona Landiolol 1 en rendimientos bajos (43.3%), y 1 se interconvierte después en intermediario 9(38.4%, rendimiento en general a partir de 7). En esta etapa final el cloroformo se usa como el disolvente. Por otra parte, ambos Intermediarios 7 y Landiolol 1 requieren purificación cromatográfica. JP 3302647 describe la misma síntesis del intermediario 7 pero reemplazando (S)-epibromohidrina 10 con (S)-glicidilnosilato 11.

°*s°

./=< 0 V7

°2N\_J 0

El compuesto 11 es además muy caro y está apenas disponible en el mercado, de modo que no se obtienen ventajas particulares. Además, la reacción para dar 7 se lleva a cabo con hidruro de sodio en dimetilformamida a temperatura ambiente, es decir no bajo condiciones que no son escalables industrialmente lo que ha causado un número de incidentes en el pasado, debido al fuerte autocalentamiento de la mezcla de reacción (Bretherick, 7ma edición, 2007, 1671-1673). En este caso además los rendimientos para obtener el Landiolol 1 son bajos (42.6% de rendimiento a partir de 7 hasta Landiolol 1). En este caso la amina 8 se reemplaza con la sal de oxalato 6.

OH

El intermediario resultante 9 (45.8% de rendimiento) se interconvierte después en Landiolol 1. CN 101768148 describe una síntesis sustancialmente idéntica a la anterior, en la que los rendimientos a partir de 7 y base libre 8 para dar oxalato de Landiolol 9 son aún muy bajos (27.8%). CN 100506814 describe otra síntesis similar a las descritas anteriormente, en la que (S)-epiclorhidrina (compuesto de fórmula 12 en la que X es cloro), que está más fácilmente disponible en el mercado, se usa como el sintón quiral.

Sin embargo, este reactivo es además muy caro y la reacción es prolongada (16-24 h). Además, el producto final clorhidrato de Landiolol 2 se obtiene por filtración a partir de una mezcla bifásica agua-carbonato de sodio-cloruro de sodio/éter- hexano, que no es óptima para la producción industrial.Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1992, 40 (6) 1462-1469 describe la síntesis de 7 comenzando a partir de 3 y un sintón quiral análogo 13.

(S)-glicidil tosilato 13 es además bastante caro y está apenas disponible en el mercado y la reacción consume tiempo (15 h). Por otra parte, en este caso además ambos intermediarios 7 y Landiolol 1 requieren purificación cromatográfica. En JP 2539734 el compuesto 7 se sintetiza de acuerdo con el siguiente esquema de reacción sintético:

Esta solución sin embargo no involucra ventajas particulares algunas. Por otra parte el compuesto 14 no está disponible comercialmente, y uno de los sintones quirales caros descritos anteriormente tiene que ser empleado.

Los procesos descritos anteriormente involucran aislamiento de todos los intermediarios y un número de purificaciones cromatográficas, afectando así negativamente el rendimiento y productividad, con fuerte impacto de costos de mano de obra en el producto terminado. Adicionalmente, en muchos casos la reacción de 7 en Landiolol 1 u oxalato de Landiolol 9 proporciona bajos rendimientos. Además, los tiempos de reacción son bastante prolongados y, más que todo, los reactivos usados son muy caros, están apenas disponibles en el mercado, y no se pueden reciclar en el proceso.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora que Landiolol 1 y clorhidrato de Landiolol 2 se pueden preparar convenientemente de acuerdo con un procedimiento sintético nuevo como se informa en la presente más abajo:

X= halógeno, éster alquisulfónico de C1-C3, éster arilsulfónico de C6-C10

i2

ÓM

o

O

LANDIOLOL

CLORHIDRATO DE LANDIOLOL

El proceso de la invención comprende:

a) reacción de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil 3-(4-hidroxifenil)propanoato 3 con un agente alquilante de epóxldo de muy bajo costo de fórmula 4 en la que X es un halógeno o un éster alquilsulfónlco C1-C3 o arilsulfónico C6-C10 en presencia de un catalizador enantioselectivo que es con facilidad bastante barato comerclalmente y reciclable, para obtener un compuesto de fórmula 5 en la que X es como se define anteriormente, junto con el agente alquilante de epóxido de partida enriquecido en el (S) isómero, de fórmula 12, con una reacción rápida, suave;

b) reacción del compuesto de fórmula 5 obtenido en la etapa a) en presencia de una base con 2-(morfolina-4- carboxamidojetanamina en la forma de base libre o de una sal de esta para dar Landiolol 1 en buenos rendimientos;

c) salificación de Landiolol 1 para dar clorhidrato de Landiolol 2 con alto exceso enantiomérico.

En compuestos de fórmula 5 el átomo de carbono que porta el grupo de alcohol secundario tiene estereoquímica R.

Ejemplos preferidos de compuestos de fórmula 4 son epiclorhidrina, epibromohidrina, glicidil nosilato, glicidil tosilato y similares.

Un ejemplo particularmente preferido de compuestos de fórmula 4 es epiclorhidrina.

El catalizador enantioselectivo I preferentemente un catalizador a base de metal, tal como un catalizador a base de cobalto, manganeso, aluminio, cobre, samario, cromo, vanadio y similares, unido a un ligando quelante enantiopuro, preferentemente un ligando salen, tal como (R,R)-Bis(3,5-di-íer-butilsalicil¡den)-1,2-ciclohexanodiamina. El catalizador enantioselectivo se activa preferentemente con un compuesto polar, preferentemente un ácido carboxílico, una sal iónica o un compuesto multifluorado, tal como ácido acético, ácido 4-nitrobenzoico, cloruro de cobalto, nitrato de zinc, cloruro de galio, 3,5- diflurofenol, perfluoro-ter-butanol y similares.

En este caso, la síntesis de los compuestos de fórmula 5 se lleva a cabo en un disolvente orgánico, preferentemente polar aprótico, tales como metil ter butil éter (MTBE), diclorometano, acetonitrilo y mezclas de estos, en presencia de un

catalizador enantioselectivo, preferentemente (R,R)-N,N'-Bis(3,5-di-ter-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiamino cobalto 16, un activador polar, preferentemente ácido 4-nitrobenzoico 17 y un agente alquilante de epoxi, preferentemente epiclorhidrina.

Cuando se usa epiclorhidrina como compuesto de fórmula 4, se obtiene el compuesto de fórmula 5 en donde X es cloro, (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil 3-(4-((2R)-3-cloro-2-hidroxipropoxi)fenil)propanoato.

La síntesis de Landiolol 1 se lleva a cabo mediante el uso de 2-(morfolina-4-carboxamido)etanamina como base o una sal de ésta, tal... [Seguir leyendo]

1. Los procesos para la preparación de clorhidrato de Landiolol con alto exceso enantiomérico, que comprende las siguientes etapas:

a) reacción de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil 3-(4-hidroxifenil)propanoato con un compuesto de la fórmula 4:

/

X

en el que X es un halógeno o un áster alquilsulfónico de C1-C3 o arilsulfónico de C6-C10, en presencia de un catalizador enantioselectivo que contiene un ligando metálico unido a un ligando quelante enantiopuro, para dar un compuesto de fórmula 5:

OH

en el que X es como se define anteriormente, junto con el compuesto de partida 4 enriquecido en el (S) isómero, de fórmula 12:

X

O

en el que X es como se define anteriormente;

b) reacción del compuesto de fórmula 5 se obtiene en etapa a) en presencia de una base con N-(2- aminoetilo)morfolina-4-carboxamida)etanamina como la base libre o una sal de esta para dar Landiolol 1;

c) salificación de Landiolol 1 se obtiene en etapas b) para dar clorhidrato de Landiolol 2.

2. El proceso de la reivindicación 1 en donde el compuesto de la fórmula 4 se selecciona del grupo que consiste en epiclorhidrina, epibromohidrina, glicidil nosilato, o glicidil tosilato.

3. Los procesos reivindicados como en reivindicación 1 y 2 en donde el compuesto de la fórmula 4 es epiclorhidrina.

4. El proceso de la reivindicación 1 en donde el ligando enantiopuro quelante del catalizador enantioselectivo es un ligando libre.