Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina y métodos relacionados con los mismos.

Un compuesto que tiene la siguiente estructura (I):**Fórmula**

y estereoisómeros,

ésteres, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

A es piridilo, fenilo, quinolinilo, o tienopirimidinilo, en donde el piridilo, fenilo, quinolinilo, o tienopirimidinilo están sustituidos con de 0-5 R4;

R1a es H, halógeno, alquiloC1-4, alcoxi o trifluorometilo;

R1b y R1c son iguales o diferentes y son independientemente H, halógeno, hidroxi, haloalquiloC1-4, -alquiloC1-6-(R5)p, - O-alquiloC1-6-(R5)p, -alquiloC1-6-O-alquiloC1-6-(R5)p, -NR7-alquiloC1-6(R5)p, o -S(O)m-alquiloC1-6-(R5)p;

R1d es Cl, F, metilo o CF3;

R2 es -alquiloC1-4-(R5)p ;

R2a es fenilo sustituido con de 0-4 R3, heteroarilo sustituido con de 0-4 R3, arilo-alquiloC1-4 sustituido con de 0-4 R3 o heteroarilo-alquiloC1-4 sustituido con de 0-4 R3, en donde el heteroarilo es un anillo heterocíclico aromático de 5-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, y S;

R3 en cada aparición es independientemente halógeno, ciano, halo-alquiloC1-4, R5, alquiloC1-6-(R5)p, alquilo-C1-6-Oalquilo- C1-6-R5(p), -O-alquiloC1-6-(R5)p, -NR7-alquiloC1-6(R5)p, S(O)m-alquiloC1-6-(R5)p, -O-alquiloC1-6-NR7-alquiloC1-6- (R5)p, heterociclo-(R5)p;

R4 en cada aparición es independientemente halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-4, alcoxiC1-6, hidroxi, ciano, tioalquiloC1-6, -C(O)NR7R8 o heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S;

R5 en cada aparición es independientemente H, hidroxi, -OC(O)-alquiloC1-6, -OC(O)O-alquiloC1-6, -OC(O)-alquiloC1- 6-NR7R8, -COOR6, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -S(O)2NR9R9, -S(O)m-alquiloC1-4, -NR7R8, alcoxiC1-6, O-heterociclo o un heterociclo, en donde dicho heterociclo y dicho -O-heterociclo están sustituidos con de 0-4 grupos seleccionados de halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-4, hidroxi, oxo, tio, -NH2, -S(O)2alquiloC1-4 y -COOH; R6 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, alquiloC1-4-OC(O)-alquiloC1-6, o alquiloC1-4-O-C(O)-OalquiloC1- 6;

R7 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, hidroxi, o heterociclo donde dicho heterociclo está sustituido con de 0-4 grupos seleccionados de halógeno, alquiloC1-6, hidroxi, ceto, -NH2 y -COOH;

R8 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, haloalquiloC1-4, -C(O)-alquiloC1-4, -C(O)-haloalquiloC1-4, -S(O)m-haloalquiloC1-4 o -S(O)m-alquiloC1-4; R9 en cada aparición es independientemente H, alquiloC1-4, o -C(O)-alquiloC1-4; en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico monocíclico de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico policíclico de 7-17 miembros que es saturado, insaturado, o aromático y que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

m es de 0-2; y

p en cada aparición es independientemente de 1-3.

Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina y métodos relacionados con los mismos Antecedentes de la invención Campo técnico

Esta invención se refiere en general a los antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), y a los métodos de tratamiento de trastornos por administración de tales antagonistas a un animal de sangre caliente con necesidad del mismo.

Descripción de la técnica relacionada

La hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH), también conocida como hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), es un decapéptido (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) que juega un papel importante en la reproducción humana. GnRH es liberada desde el hipotálamo y actúa sobre la glándula pituitaria para estimular la biosíntesis y liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH). LH liberada por la glándula pituitaria es responsable de la regulación de la producción de esteroides gonadales, tanto en hombres como en mujeres, mientras que la FSH regula la espermatogénesis en los hombres y el desarrollo folicular en las mujeres.

Debido a su importancia biológica, los antagonistas y agonistas sintéticos de GnRH han sido el foco de una atención considerable, particularmente en el contexto del cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma uterino (fibroides), cáncer de ovario, hiperplasia prostática, terapia reproductiva asistida, y pubertad precoz (The Lancet 358:1793-183, 21; Mol Cell Endo 166: 9-14, 2). Por ejemplo, los agonistas peptídicos de la GnRH, tales como la leuprorelina (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-d-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt), se han utilizado para tratar tales trastornos. Tales agonistas parecen funcionar uniéndose al receptor de GnRH en las gonadotropinas pituitarias, induciendo de este modo la síntesis y liberación de las gonadotropinas. La administración crónica de agonistas de la GnRH agota las gonadotropinas y posteriormente regula a la baja el receptor, dando como resultado la supresión de hormonas esteroideas después de algún periodo de tiempo (por ejemplo, del orden de 2-3 semanas después de la iniciación de la administración crónica).

Por el contrario, los antagonistas de GnRH se cree que suprimen las gonadotropinas desde el inicio, y por lo tanto han recibido la mayor atención en los últimos dos decenios. Hasta la fecha, algunos de los principales obstáculos para el uso clínico de tales antagonistas han sido su biodisponibilidad relativamente baja y los efectos secundarios adversos causados por la liberación de histamina. Sin embargo, se han descrito varios antagonistas peptídicos con propiedades de baja liberación de histamina, aunque todavía deben ser administrados a través de vías de liberación sostenida (tales como inyección subcutánea o pulverización intranasal) debido a su limitada biodisponibilidad.

En vista de las limitaciones asociadas con los antagonistas peptídicos de la GnRH, se han propuesto una serie de compuestos no peptídicos. Publicado recientemente solicitudes PCT que revelan compuestos y su uso como antagonistas de GnRH incluyen los documentos de patente internacional WO /69859, WO 1/2944, WO 1/55119, WO 3/13528, WO 3/1187, WO 3/11841, WO 3/11839, WO 3/11293, WO 5/7164, WO 5/7165 y WO 5/7633, WO 26/835 y el documento de patente europea EP 1657238A.

Si bien se han hecho en este campo importantes avances, sigue habiendo una necesidad en la técnica de antagonistas eficaces del receptor de GnRH de molécula pequeña. También hay una necesidad de composiciones farmacéuticas que contiengan tales antagonistas del receptor de GnRH, así como métodos relacionados con el uso de los mismos para tratar, por ejemplo, trastornos relacionados con las hormonas sexuales. La presente invención satisface estas necesidades y proporciona otras ventajas relacionadas.

Breve resumen

En resumen, esta invención se refiere en general a antagonistas del receptor de la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH), así como a métodos para su preparación y uso, y a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos. Más específicamente, los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención son compuestos que tienen la estructura general siguiente (I):

R

4 A

R

1d

A

(i)

incluyendo sus estereoisómeros, ésteres, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, en donde Ria, Rib, Ríe, Rid, R2, R2a, y A son como se definen en las reivindicaciones adjuntas.

Los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención pueden tener utilidad en una amplia gama de aplicaciones 5 terapéuticas, y se pueden usar para tratar una variedad de condiciones relacionadas con la hormonas sexuales, tanto en hombres como en mujeres, así como en un mamífero en general (también denominados en este documento como un "sujeto"). Por ejemplo, dichas aplicaciones terapéuticas incluyen la endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad ovárica policística, dismenorrea, dispareunia, menorragia, dolor pélvico no menstrual, sensibilidad pélvica, induración, trastornos generales del ciclo menstrual, insuficiencia ovárica prematura debido a la 1 quimioterapia o la menopausia precoz, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasias dependientes de esteroides gonadales tales como cánceres de próstata, mama y ovario, adenomas gonadotróficos hipofisarios, adenomiosis, apnea del sueño, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostática benigna, los síntomas del tracto urinario inferior (STUI), la anticoncepción y la infertilidad (por ejemplo, terapia reproductiva asistida tal como la fertilización in vitro). Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles como un adjunto al 15 tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento y de la baja estatura, y para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico. Los compuestos también pueden ser útiles en combinación con los andrógenos, estrógenos, progesteronas, antiestrógenos, antiprogestágenos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina-ll, inhibidores de la renina, bifosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o prevención de trastornos del calcio, fosfato y metabolismo óseo, inhibidores de la aromatasa, 2 analgésicos tales como los medicamentos no esteroideos anti-inflamatorios (AINES), otros inhibidores de la COX, y agentes anti-NGF.

Los métodos de esta invención incluyen la administración de una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de GnRH, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica, a un mamífero en necesidad del mismo. Así, en todavía una realización adicional, se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más 25 antagonistas del receptor de GnRH de esta invención en combinación con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes tras la referencia a la siguiente descripción detallada. Para este fin, varias referencias se exponen en el presente documento que describen en más detalle cierta información anterior, los procedimientos, compuestos y/o composiciones.

Descripción detallada de la invención

Como se ha mencionado anteriormente, la presente invención se refiere en general a compuestos útiles como antagonistas del receptor de la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH).

Los compuestos de esta invención tienen la siguiente estructura (I):

A es piridilo, fenilo, quinolinilo, o tienopirimidinilo, en donde el piridilo, fenilo, quinolinilo o tienopirimidinilo están 4 sustituidos con de -5 R4;

Ría es H, halógeno, alquiloCi^, alcoxi o trifluorometilo;

Rib y Ríe son iguales o diferentes y son independientemente H, halógeno, hidroxi, haloalquiloCi-4,-alquiloCi-6-(R5)p, - -alquiloCi-6-(R5)p, -alquiloCi_6--alquiloCi_6-(R5)p, -NR7-alquiloCi_6-(R5)P) --S()m-alquiloCi_6-(R5)P;

Rid es Cl, F, metilo o CF3;

R2 es -alquiloCi-4-(R5)p;

(I)

y estereoisómeros, ésteres, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

R2a es fenilo sustituido con de -4 R3, heteroarilo sustituido con de -4 R3, arilo-alquiloC-M sustituido con de -4 R3 o heteroarilo-alquiloCi.4 sustituido con de -4 R3, en donde el heteroarilo es un anillo heterocíclico aromático de 5-1 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, y S;

R3 en cada aparición es independientemente halógeno, ciano, halo-alquiloC-M, R5, alqu¡loCi-e-(R5)P, alquilo-Cre-O- 5 alquilo-Ci-6-(R5)p, --alquilo-Ci-6-(R5)p, -NR7-alquiloCi.6-(R5)p, -S()m-alquiloCi.6-(R5)P, --alquiloCi-6-NR7-alquilo-Ci-

6-(R5)p, heteroc¡clo-(R5)p;

1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura (I):

,R*

N

R.

2a

y estereoisómeros, ásteres, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

A es piridilo, fenilo, quinolinilo, o tienopirimidinilo, en donde el piridilo, fenilo, quinolinilo, o tienopirimidinilo están sustituidos con de -5 R4;

Ría es H, halógeno, alquiloCi-4, alcoxi o trifluorometilo;

Rib y Ríe son iguales o diferentes y son independientemente H, halógeno, hidroxi, haloalquiloCi^, -alquiloCi-6-(R5)p, - -alquiloCi-6-(R5)p, -alquiloCi-6--alquiloCi-6-(R5)p, -NR7-alquiloCi^(R5)P, o -S()m-alquiloCi-6-(R5)P;

Ría es Cl, F, metilo o CF3;

R2 es -alquiloCi-4-(R5)P;

R2a es fenilo sustituido con de -4 R3, heteroarilo sustituido con de -4 R3, arilo-alquiloCi^ sustituido con de -4 R3 o heteroarilo-alquiloCi^ sustituido con de -4 R3, en donde el heteroarilo es un anillo heterocíclico aromático de 5-1 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, y S;

R3 en cada aparición es independientemente halógeno, ciano, halo-alquiloCi-4, R5, alquiloCi-6-(R5)P, alquilo-Cre-O- alquilo-Ci-e-Rsíp), --alquiloCi^-(R5)p, -NR7-alquiloCi_6(R5)Pl S()m-alquiloCi_6-(R5)P) --alquiloCi-6-NR7-alquiloCi-6- (Rs)p, heterociclo-(R5)p¡

R4 en cada aparición es independientemente halógeno, alquiloC-i-6, haloalquiloCi.4, alcoxiCi-6, hidroxi, ciano, tioalquiloCi-6, -C()NR7R3 o heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O

yS;

Rs en cada aparición es independientemente H, hidroxi, -OC()-alquiloCi-6, -OC()-alquiloCi-6, -OC()-alquiloCi-

6- NR7Rs, -COORe, -C()NR7R8, -NR7C()NR7R8, -S()2NR9R9, -S()m-alquiloCi-4, -NR7R8, alcoxiCi-e, O-heterociclo o un heterociclo, en donde dicho heterociclo y dicho -O-heterociclo están sustituidos con de -4 grupos seleccionados de halógeno, alquiloCi-e, haloalquiloCi-4, hidroxi, oxo, tio, -NFh, -S()2alquiloCi^ y -COOFI;

Re en cada aparición es independientemente H, alquiloCi-4, alquiloCi-4-OC()-alquiloCi-6, o alquiloCi^--C()-- alquiloCre:

R7 en cada aparición es independientemente H, alquiloCi^, hidroxi, o heterociclo donde dicho heterociclo está sustituido con de -4 grupos seleccionados de halógeno, alquiloCi-6, hidroxi, ceto, -NFI2 y -COOFI;

R8 en cada aparición es independientemente H, alquiloCi_4, haloalquiloCi-4) -C()-alquiloCi-4, -C()-haloalquiloCi-4l -S()m-haloalquiloCi-4 o -S()m-alquiloCi-4;

R9 en cada aparición es independientemente H, alquiloCi-4, o -C()-alquiloCi^;

en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico monocíclico de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico policíclico de

7- 17 miembros que es saturado, insaturado, o aromático y que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O

yS;

m es de -2; y

p en cada aparición es independientemente de 1-3.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente estructura (la):

o un estereoisómero, éster, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

A es piridilo, fenilo, quinolinilo, o tienopirimidinilo, en donde el piridilo, fenilo, quinolinilo, o tienopirimidinilo están sustituidos con de -4 R4¡

Ría es H, halógeno, alquiloCi_4| alcoxi o trifluorometilo;

Rib y Ríe son iguales o diferentes y son independientemente H, halógeno, hidroxi, haloalquiloCi^, -alquiloCi-6-(R5)p, - -alquiloCi-6-(R5)p, -alquiloCi-6--alquiloCi_6-(Rs)p, -NR7-alquiloCi-6-(R5)P) o -S()m-alquiloCi.6-(R5)P;

Rid es Cl, metilo o CF3;

R2 es -alquiloCi-4-(R5)p;

R3 en cada aparición es independientemente halógeno, halo-alquiloCi^, hidroxi, alquiloCi-6-(R5)P, alquilo-Ci-6-- alquilo-Ci-e-Rsíp), --alquiloCi-6-(R5)P) -NR7-alquiloCi-6-(R5)P) S()m-alquiloCi-6-(R5)P) -C2R6, -C()NR7-R8;

R4 en cada aparición es independientemente halógeno, alquiloCi.6, haloalquiloCi_4, alcoxiCi.4, hidroxi, ciano, tioalquiloCi-4, -C()NR7R8 o heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O

ys;

R5 en cada aparición es independientemente H, hidroxi, -OC()-alquiloCi_6, -OC()-alquiloCi_6, -OC()-alquiloCi.

6-NR7Rs, -COOR6, -C()NR7R8, -S()2NR9R9, -S()m-alquiloCi_4, -NR7R8, alcoxiCi_6, o un heterociclo o seleccionado del grupo que consiste en

O

s-o / \

HN

N

OH

OH

N=N

/ \

H

^Ny^O

y n-o

Re en cada aparición es independientemente H, alquiloCi_4, alquiloCi.4-OC()-alquiloCi_6, o alquiloCi-4--C()-- alquiloCi-6¡

R7 es H, alquiloCi_4, hidroxi;

R8 es H, alquiloCi_4, -C()-alquiloCr4, o-S()m-alquiloCi-4;

R9 en cada aparición es independientemente H, alquiloCi_4, o -C()-alquiloCi_4; m es de -2; n es de -4; y

p en cada aparición es independientemente de 1-3.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es piridilo sustituido con de -4 R4 o fenilo sustituido con de -4 R4.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde A es 2-piridilo sustituido con de -4 R4.

5. El compuesto de la reivindicación 3, en donde A es 3-piridilo sustituido con de -4 R4.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es quinolinilo sustituido con de -4 R4 o tienopirimidinilo sustituido con de -4 R4.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R-ia y R-ic son H.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R-ib es -alqu¡lo-Ci-6-(R5)P o -alquilo-Ci_e-(R5)p, p es 1, y R5 es

H, hidroxi o -COOR6.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2a es fenilo sustituido con 1 o 2 R3, en donde uno de R3 es -alqu¡loCi-6-(R5)P, p es 1, y Rs es H, hidroxi o -COOR6.

1. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es alquiloCi.6-(Rs)p, alquiloCi-6--alqu¡loCi.6(R5)p o -O- alq u i IC1 -6-( R5)p-

11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es

(a) Ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(6-cloro-4-metil-p¡r¡d¡n-3-¡l)-benzoil]-met¡l-am¡no}-fenoxi)-propiónico, ácido 3-(2-{[4- cloro-3-(4-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-prop¡ónico, ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6- trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenoxi)-propiónico, ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(4-metil-6-trifluoromet¡l-piridin- 3-il)-benzoil]-metil-am¡no}-3-met¡l-fenoxi)-propión¡co, ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(6-ciano-4-metil-piridin-3-il)-benzoil]-metil- amino}-3-metil-fenox¡)-prop¡ón¡co, ácido 3-(2-{[4-cloro-3-(4-ciano-6-tr¡fluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}-3- metil-fenoxi)-propión¡co, ácido 4-(2-{[4-cloro-3-(4-c¡ano-6-trifluoromet¡l-p¡r¡d¡n-3-il)-benzoil]-metil-amino}-fenil)-butírico, áster metílico del ácido 2-{[4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluoromet¡l-p¡ridin-3-il)-2-metoxi-benzoil]-metil-amino}-benzoico, 4- cloro-5-(4-c¡ano-6-trifluorometil-pir¡d¡n-3-il)-N-(2-fluoro-6-metox¡-fenil)-2-metoxi-N-metil-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o

(b) Ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluoromet¡l-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-6-metil-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-

butírico, ácido 3-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-6-metil-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}- propiónico, ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6- trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-butírico, ácido 4-[5-cloro-2-[(5-cloro-2-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-fenoxi]-butírico, áster metílico del ácido 2-[[2-(3-carboxi-propoxi)-4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzoil]-metil-amino}- benzoico, ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[metil-(2-oxazol-5-il-fenil)-carbamoil]-fenoxi}- butírico, ácido 4-{5-cloro-4-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-2-[(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-metil-carbamoil]-fenoxi}- butírico, 4-cloro-5-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-(2-metoxi-fenil)-N-metil-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)-propoxi]-

benzamida, 4-cloro-3-(4-ciano-6-trifluorometil-piridin-3-il)-N-metil-N-{2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-fenil}-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1- 11,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

13. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad ovárica policística, dismenorrea, dispareunia, menorragia, dolor pélvico no menstrual, sensibilidad pélvica, induración, trastornos generales del ciclo menstrual, insuficiencia ovárica prematura debido a la quimioterapia o la menopausia precoz, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasias dependientes de esteroides gonadales tales como los cánceres de próstata, mama y ovario, adenomas hipofisarios gonadotróficos, adenomiosis, apnea del sueño, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostética benigna, síntomas del tracto urinario inferior, anticoncepción o la infertilidad preferiblemente de endometriosis, dismenorrea, enfermedad ovárica policística o fibroides uterinos o hipertrofia prostética benigna, síntomas del tracto urinario inferior, mioma del útero, cáncer prostético, cáncer del útero, cáncer de mama o adenomas hipofisarios gonadotróficos.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento para el tratamiento de la endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad ovárica policística, dismenorrea, dispareunia, menorragia, dolor pélvico no menstrual, sensibilidad pélvica, induración, trastornos generales del ciclo menstrual, insuficiencia ovárica prematura debido a la quimioterapia o la

menopausia precoz, hirsutísimo, pubertad precoz, neoplasias dependientes de esteroides gonadales tales como cánceres de próstata, mama y ovario, adenomas hipofisarios gonadotróficos, adenomiosis, apnea del sueño, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostética benigna, síntomas del tracto urinario inferior, anticoncepción o infertilidad, preferiblemente de endometriosis, dismenorrea, enfermedad ovárica policística 5 o fibroides uterinos o hipertrofia prostética benigna, síntomas del tracto urinario inferior, mioma del útero, cáncer prostético, cáncer del útero, cáncer de mama o adenomas hipofisarios gonadotróficos.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo para uso en el tratamiento de la endometriosis, fibroides uterinos, enfermedad ovárica policística, dismenorrea, dispareunia, menorragia, dolor pélvico no menstrual, sensibilidad pélvica, induración, trastornos 1 generales del ciclo menstrual, insuficiencia ovárica prematura debido a la quimioterapia o la menopausia precoz, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasias dependientes de esteroides gonadales tales como cánceres de próstata, mama y ovario, adenomas hipofisarios gonadotróficos, adenomiosis, apnea del sueño, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostética benigna, síntomas del tracto urinario inferior, anticoncepción o infertilidad preferiblemente de endometriosis, dismenorrea, enfermedad ovárica policística o fibroides uterinos o 15 hipertrofia prostética benigna, síntomas del tracto urinario inferior, mioma del útero, cáncer prostético, cáncer del útero, cáncer de mama o adenomas hipofisarios gonadotróficos.