Agentes para tratar el mieloma múltiple.

La presente invención se refiere al uso de compuestos de naturaleza cannabinoide para inhibir la viabilidad a dosis crecientes de líneas celulares del mieloma.

Adicionalmente, estos mismos compuestos han demostrado no afectar, en términos de viabilidad y proliferación, las células CD34+ (progenitores hematopoyéticos normales). Por lo tanto, esta invención abre las puertas a la utilización de compuestos de naturaleza cannabinoide como una terapia prometedora frente al mieloma múltiple y enfermedades relacionadas.

Agentes para tratar el mieloma múltiple Campo de la invención

La presente invención se encuentra dentro del campo de la medicina y la farmacia, y 5 se refiere al uso de agentes cannabinoides para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de gammapatías monoclonales en general, y en particular para el tratamiento del mieloma múltiple.

Antecedentes de la invención

ío El mieloma múltiple (MM) es una hemopatía maligna caracterizada por una proliferación clonal de células plasmáticas

La tasa de incidencia del MM es de 4-5 por 100.000 habitantes y año. La edad de aparición se sitúa alrededor de los 65 años y aunque en los últimos años se ha expandido el arsenal terapéutico con el desarrollo de nuevas moléculas como los 15 inhibidores de proteosomas o los fármacos inmunomoduladores (IMIDs), que se han venido a sumar a los tratamientos clásicos como melfalán y prednisona, además del trasplante de progenitores hematopoyéticos, el MM es considerado aún una enfermedad incurable.

Así, con los tratamientos disponibles hasta la fecha, la supervivencia a cinco años 20 para el MM es aún baja, especialmente si se compara con otros tipos de cáncer. Por esta razón, existe la necesidad de proporcionar tratamientos alternativos a los actuales.

Breve descripción de la invención

Un primer aspecto de la invención, se refiere al uso de un agente cannabinoide en la elaboración de un medicamento para prevención y/o el tratamiento de una gammapatía monoclonal. En una realización preferida, la gammapatía monoclonal se selecciona de la lista que consiste en mieloma múltiple, leucemia de células

plasmáticas, macroglobulinemia de Waldestrón y amiloidosis. En una realización aún más preferida, la gammapatía monoclonal es el mieloma múltiple.

En otra realización preferida del primer aspecto de la invención, el agente cannabinoide se selecciona de entre agentes cannabinoides naturales o agentes 5 cannabinoides sintéticos. En otra realización preferida, el agente cannabinoide sintético se selecciona de entre un agonista del receptor CB1, un agonista del receptor CB2, o un agonista mixto.

En otra realización más preferida, el agente cannabinoide sintético se selecciona de la lista que consiste en: HU-308 ; JWH-133; L-759, 633; PRS 211,375; AM-1241; lo JWH-015; L-759, 656; GW-842, 166X; GP-1 a; THC (tetrahidrocannabinol); HU-210; L-759, 656; WIN 55,212-2; CP 55940; CRA-13; SAB-378; JWH-018 (AM-678); CP 50,556-1 (levonantradol); cannabidiol+THC, o cualquiera de sus combinaciones.

Más preferiblemente, el agente cannabinoide es el WIN 55,212-2.

En otra realización preferida del primer aspecto de la invención, el agente 15 cannabinoide es natural y se selecciona de la lista que consiste en: agentes tipo cannabigerol (CBG), agentes tipo cannabicromeno (CBC), agentes tipo cannabidiol

(CBD) , agentes tipo cannabinodiol (CBND), agentes tipo tetrahidrocannabinol (THC), agentes tipo cannabinol (CBN), agentes cannabitriol (CBT), agentes cannabielsoin

(CBE) , agentes isocannabinoides, agentes tipo cannabiciclol (CBL), agentes tipo 20 cannabicitran (CBT), agentes tipo cannabicromanona (CBCN), o cualquiera de sus

combinaciones.

Así, en otra realización preferida del primer aspecto de la invención el agente cannabinoide natural es un agente del tipo cannabigerol (CBG), que se selecciona de la lista que consiste en: cannabigerol (£)-CBG-C5; cannabigerol monometil eter 25 (E)-CBGM-C5 A; ácido cannabinerolico A (Z)-CBGA-Cs A; cannabigerovarina (£)- CBGV-C3; ácido cannabigerolico A (E)-CBGA-C5 A; ácido cannabigerolico A monometil éter (E)-CBGAM-Cs A; ácido cannabigerovarinico A (E)-CBGVA-C3 A, o cualquiera de sus combinaciones.

En otra realización preferida del primer aspecto de la invención el agente 30 cannabinoide natural es un agente del tipo tipo cannabicromeno (CBC), que se selecciona de la lista que consiste en: (±)-cannabicromeno CBC-C5; (±)-ácido

cannabicromenico A CBCA-C5 A; (±)-cannabicromevarina CBCV-C3; (±)-ácido cannabichromevarinico A CBCVA-C3 A, o cualquiera de sus combinaciones.

En otra realización preferida el agente cannabinoide natural es un agente del tipo cannabidiol (CBD), que se selecciona de la lista que consiste en: (-)-cannabidiol 5 CBD-C5; cannabidiol momometil eter CBDM-C5; cannabidiol-C4 CBD-C4; (-)- cannabidivarina CBDV-C3; cannabidiorcol CBD-C1; ácido cannabidiolico CBDA-C5; ácido cannabidivarinico CBDVA-C3, o cualquiera de sus combinaciones.

En otra realización preferida el agente cannabinoide natural es un agente del tipo cannabinodiol (CBND), que se selecciona de la lista que consiste en: cannabinodiol 10 CBND-C5; cannabinodivarina CBND-C3, o cualquiera de sus combinaciones.

En otra realización preferida el agente cannabinoide natural es un agente del tipo tetrahidrocannabinol (THC), que se selecciona de la lista que consiste en: A9- Tetrahidrocannabinol A9-THC-Cs ; A9 Tetrahidrocannabinol-C4 A9-THC-C4 ; A9- Tetrahidrocannabivarina A9-THCV-C3 ; A9-Tetrahidrocannabiorcol A9-THCO-Ci ; A9- 15 Tetrahidrocannabinolic acid A

A9-THCA-C5 A; A9-ácido tetrahidrocannabinolico B A9-THCA-Cs B; A9-ácido tetrahidrocannabinolico -C4 A y/o B A9-THCA-C4 A y lo B; A9-ácido tetrahidrocannabivarinico A A9-THCVA-C3 A; A9-ácido tetrahidrocannabiorcolico A y/o B A9-THCOA-Ci A y/o B; (-)-A8-trans (6aR,10aR)- A8-Tetrahidrocannabinol A8- 20 THC-C5; (-)-A8-frans-(6aR,10aR)-ácido tetrahidrocannabinolico A A8-THCA-C5 A; (-)-(6aS,10aR)-A9-tetrahydrocannabinol (-)-cis-A9-THC-Cs, o cualquiera de sus combinaciones.

En otra realización preferida el agente cannabinoide natural es un agente del tipo cannabinol (CBN), que se selecciona de la lista que consiste en: cannabinol CBN-C5; 25 cannabinol-C4 CBN-C4; cannabivarin CBN-C3; cannabinol-C2 CBN-C2; cannabiorcol CBN-C1; ácido cannabinolico A CBNA-C5 A; cannabinol metil éter CBNM-C5, o cualquiera de sus combinaciones.

En otra realización preferida el agente cannabinoide natural es un agente del tipo cannabitriol (CBT), que se selecciona de la lista que consiste en: (-)-(9R,WR)-trans- 30 cannabitriol (-)-frans-CBT-C5; (+) (9S,10S)-Cannabitriol (+)-trans-CBT-C5; (±)- (9 R, 10S/9S, 10R)-Cannabitriol (±)-c/s-CBT-C5; (-)-(9 R, 10R)-trans-10-O-Ethyl-

cannabitriol (-)-írans-CBT-OEt-C5; (±)-(9R,10R/9S,10S)-Cannabitriol-C3 (±)-trans-

CBT-C3; 8,9-Dihydroxy-A6a(10a)- tetrahydrocannabinol 8,9-Di-OH-CBT-Cs; ácido cannabidiolic A cannabitriol ester CBDA-C5 9-OH-CBT-C5 ester; (-)- (6aR,9S,10S,10aR)- 9,10-Dihydroxy- hexahidrocannabinol, Cannabiripsol

Cannabiripsol-C5; (-)-6a,7,10a Trihidroxi- A9-tetrahidrocannabinol (-)- 5 Cannabitetrol ; 10-Oxo-A6a(10a) tetrahidrocannabinol OTHC, o cualquiera de sus combinaciones.

En otra realización preferida el agente cannabinoide natural es un agente del tipo cannabielsoin (CBE), que se selecciona de la lista que consiste en: (5aS,6S,9R,9aR)-Cannabielsoin CBE-C5; (5aS,6S,9R,9aR)-C3-Cannabielsoin CBE-

C3; (5aS,6S,9R,9aR)-ácido Cannabielsoico A CBEA-C5 A; (5aS,6S,9R,9aR)-ácido

Cannabielsoico B

CBEA-C5 B; (5aS,6S,9R,9aR)-C3-ácido Cannabielsoico B CBEA-C3 B;

Cannabiglendol-C3 OH-iso-HHCV-C3; Dehidrocannabifuran DCBF-C5; Cannabifuran CBF-C5, o cualquiera de sus combinaciones.

En otra realización preferida el agente cannabinoide natural es un agente del tipo isocannabinoides, que se selecciona de la lista que consiste en: (-)-A7-frans-(1R, 3R, 6R)-lsotetrahidrocannabinol; (±)-A7-1,2-c/s- (1R,3R,6S/1 S,3S,6R)- Isotetrahidro- cannabivarin; (-)-A7-trans (1R,3R,6R)-lsotetrahidrocannabivarin, o cualquiera de sus combinaciones.

En otra realización preferida el agente cannabinoide natural es un agente del tipo cannabiciclol (CBL), que se selecciona de la lista que consiste en: (±)- (1 aS,3aR,8bR,8cR)-Cannabiciclol CBL-C5; (±)-(1 aS,3aR,8bR,8cR)-ácido

Cannabiciclolico A CBLA-C5 A; (±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-Cannabiciclovarin CBLV-C3, o cualquiera de sus combinaciones.

En otra realización preferida el agente cannabinoide natural es un agente del tipo Cannabicitran (CBL), que se selecciona de la lista que consiste en: Cannabicitran CBT-C5, o cualquiera de sus combinaciones.

En otra realización más preferida el agente cannabinoide natural es un agente del tipo Cannabicromanona (CBCN), que se selecciona de entre: Cannabicromanona

CBCN-C5; Cannabicromanona-C3; CBCN-C3; Cannabicoumaronona CBCON-C5, o cualquiera de sus combinaciones.

Un segundo aspecto de la presente invención, se refiere al uso de una composición farmacéutica que comprende uno de los agentes cannabinoides descritos en la presente invención, para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una gammapatía monoclonal.... [Seguir leyendo]

1- Uso de un agente cannabinoide para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una gammapatía monoclonal.

2.- El uso de un agente cannabinoide según la reivindicación anterior, donde la 5 gammapatía monoclonal se selecciona de entre mieloma múltiple, leucemia de

células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldestrón, amiloidosis, o cualquiera de sus combinaciones.

3.- El uso de un agente cannabinoide según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde la gammapatía monoclonal es el mieloma múltiple.

ío 4.- El uso de un agente cannabinoide según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el agente cannabinoide es un agonista del receptor CB1, un agonista del receptor CB2, o un agonista mixto.

5.- El uso de un agente cannabinoide según cualquiera de las reivindicaciones 4-5, donde el agente cannabinoide se selecciona de la lista que consiste en:

HU-308 ; JWH-133; L-759, 633; PRS 211,375 (también conocido como Cannabinor);

AM-1241; JWH-015; L-759, 656; GW-842, 166X; GP-1 a; THC

(Tetrahidrocannabinol); HU-210; L-759, 656; WIN 55,212-2; CP 55940; CRA-13; SAB-378; JWH-018 (también conocido como AM-678); CP 50,556-1 (levonantradol), o cualquiera de sus combinaciones.

6.- El uso de un agente cannabinoide según la reivindicación 5, donde el agente

cannabinoide es el WIN 55,212-2 o cualquiera de sus sales o solvatos.

7.- El uso de un agente cannabinoide según la reivindicación 5, donde el agente cannabinoide es el WIN 55,212-2 o cualquiera de sus sales o solvatos y donde la gammapatía monoclonal es el mieloma múltiple.

8.- El uso de un agente cannabinoide según la reivindicación 4, donde el agente

cannabinoide se selecciona de la lista que consiste en: agentes tipo cannabigerol (CBG), agentes tipo cannabicromeno (CBC), agentes tipo cannabidiol (CBD), agentes tipo cannabinodiol (CBND), agentes tipo tetrahidrocannabinol (THC). agentes tipo cannabinol (CBN), agentes cannabitriol (CBT), agentes cannabielsoin 30 (CBE), agentes isocannabinoides, agentes tipo cannabiciclol (CBL), agentes tipo

cannabicitran (CBT), agentes tipo cannabicromanona (CBCN), o cualquiera de sus combinaciones.

9.- El uso de un agente cannabinoide según la reivindicación 8, donde el agente cannabinoide del tipo cannabigerol (CBG) se selecciona de la lista que consiste en: 5 cannabigerol (E)-CBG-Cs; cannabigerol monometil eter (£)-CBGM-C5 A; ácido cannabinerolico A (Z)-CBGA-Cs A; cannabigerovarina

(£)-CBGV-C3; ácido cannabigerolico A (E)-CBGA-C5 A; ácido cannabigerolico A monometil éter (E)-CBGAM-C5 A; ácido cannabigerovarinico A (E)-CBGVA-C3 A, o cualquiera de sus combinaciones.

10.- El uso de un agente cannabinoide según la reivindicación 8, donde el agente

cannabinoide del tipo cannabicromeno (CBC), se selecciona de la lista que consiste en: (±)-cannabicromeno CBC-C5; (±)-ácido cannabicromenico A CBCA-C5 A; (±)- cannabicromevarina CBCV-C3; (±)-ácido cannabichromevarinico A CBCVA-C3 A, o cualquiera de sus combinaciones.

11.- El uso de un agente cannabinoide según la reivindicación 8, donde el agente

cannabinoide del tipo cannabidiol (CBD), se selecciona de la lista que consiste en: (-)-cannabidiol CBD-C5; cannabidiol momometil eter CBDM-C5; cannabidiol-C4 CBD-C4; (-)-cannabidivanna CBDV-C3; cannabidiorcol CBD-C-i; ácido cannabidiolico CBDA-C5; ácido cannabidivarinico CBDVA-C3, o cualquiera de sus

combinaciones.

12.- El uso de un agente cannabinoide según la reivindicación 8, donde el agente cannabinoide del tipo tipo cannabinodiol (CBND), se selecciona de la lista que consiste en: cannabinodiol CBND-C5; cannabinodivarina CBND-C3, o cualquiera de sus combinaciones.

13.- El uso de un agente cannabinoide según la reivindicación 8, donde el agente

cannabinoide del tipo tetrahidrocannabinol (THC), se selecciona de la lista que consiste en: A9-Tetrahidrocannabinol A9-THC-Cs ; A9 Tetrahidrocannabinol-C4 A9- THC-C4 ; A9-Tetrahidrocannabivar¡na A9-THCV-C3 ; A9-Tetrahidrocannabiorcol A9- THCO-C1 ; A9-Tetrahidrocannabinolic acid A

A9-THCA-C5 A; A9-ácido tetrahidrocannabinolico B A9-THCA-C5 B; A9-ácido tetrahidrocannabinolico -C4 A y/o B A9-THCA-C4 A y/o B; A9-ácido tetrahidrocannabivarinico A A9-THCVA-C3 A; A9-ácido tetrahidrocannabiorcolico A

y/o B A9-THCOA-Ci A y/o B; (-)-A8-trans (6aR,10aR)- A8-Tetrahidrocannabinol A8- THC-C5; (~)-A8-trans-(6aR, 1OaR)-ácido tetrahidrocannabinolico A A8-THCA-Cs A; (-)-(6aS,10aR)-A9-tetrahydrocannabinol (-)-c/s-A9-THC-C5, o cualquiera de sus combinaciones.

14.- El uso de un agente cannabinoide según la reivindicación 8, donde el agente

cannabinoide del tipo cannabinol (CBN), se selecciona de la lista que consiste en: cannabinol CBN-C5; cannabinol-C4 CBN-C4; cannabivarin CBN-C3; cannabinol-C2 CBN-C2; cannabiorcol CBN-C1; ácido cannabinolico A CBNA-C5 A; cannabinol metil éter CBNM-C5, o cualquiera de sus combinaciones.

15.- El uso de un agente cannabinoide según la reivindicación 8, donde el agente

cannabinoide del tipo cannabitriol (CBT), se selecciona de la lista que consiste en: (-)-(9R, 10R)-frans-cannabitriol (-)-írans-CBT-C5; (+) (9S,10S)-Cannabitriol (+)- trans-CBT-C5; (±)-(9R,10S/9S,10R)-Cannab¡triol (±)-c/s-CBT-C5; (-)-(9R,10R)- trans-10-O-Ethyl-cannabitriol [~)-trans-CBT-OEt-C5; (±)-(9 R, 10R/9S, 10S)-

Cannabitriol-C3 (±)-frans-CBT-C3; 8,9-Dihydroxy-A6a(10a)- tetrahydrocannabinol 8,9- Di-OH-CBT-C5; ácido cannabidiolic A cannabitriol ester CBDA-C5 9-OH-CBT-C5 ester; (-)-(6aR,9S,10S,10aR)- 9,10-Dihydroxy- hexahidrocannabinol, Cannabiripsol Cannabiripsol-C5; ()-6a,7,10a Trihidroxi- A9-tetrahidrocannabinol (-)-

Cannabitetrol ; 10-Oxo-A6a(10a) tetrahidrocannabinol OTHC, o cualquiera de sus 20 combinaciones.

16.- El uso de un agente cannabinoide según la reivindicación 8, donde el agente cannabinoide del tipo cannabielsoin (CBE), se selecciona de la lista que consiste en: (5aS,6S,9R,9aR)-Cannabielsoin CBE-C5; (5aS,6S,9R,9aR)-C3-Cannabielsoin CBE- C3; (5aS,6S,9R,9aR)-ácido Cannabielsoico A CBEA-C5 A; (5aS,6S,9R,9aR)-ácido

Cannabielsoico B

CBEA-C5 B; (5aS,6S,9R,9aR)-C3-ácido Cannabielsoico B CBEA-C3 B; Cannabiglendol-C3 OH-iso-HHCV-C3; Dehidrocannabifuran DCBF-C5; Cannabifuran CBF-C5, o cualquiera de sus combinaciones.

17.- El uso de un agente cannabinoide según la reivindicación 8, donde el agente 30 cannabinoide del tipo isocannabinoides, se selecciona de la lista que consiste en:

(-)-A7-írans-(1 R,3R,6R)-lsotetrahidrocannabinol; (±)-A7-1,2-c/s-

(1R,3R,6S/1S,3S,6R)- Isotetrahidro-cannabivarin; (-)-A 7-trans (1R,3R,6R)-

Isotetrahidrocannabivarin, o cualquiera de sus combinaciones.

18.- El uso de un agente cannabinoide según la reivindicación 8, donde el agente cannabinoide del tipo cannabiciclol (CBL), se selecciona de la lista que consiste en:

(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-Cannabiciclol CBL-C5; (±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-ácido Cannabiciclolico A CBLA-Cs A; (±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-Cannabiciclovarin CBLV-C3, o cualquiera de sus combinaciones.

19.- El uso de un agente cannabinoide según la reivindicación 8, donde el agente cannabinoide del tipo Cannabicitran (CBL), se selecciona de la lista que consiste en:

Cannabicitran CBT-C5, o cualquiera de sus combinaciones.

20.- El uso de un agente cannabinoide según la reivindicación 8, donde el agente cannabinoide del tipo Cannabicromanona (CBCN), se selecciona de la lista que consiste en: Cannabicromanona CBCN-C5; Cannabicromanona-C3; CBCN-C3; Cannabicoumaronona CBCON-C5, o cualquiera de sus combinaciones.

21.- Uso de una composición que comprende un agente cannabinoide tal y como se

define en cualquiera de las reivindicaciones 4-20, en la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una gammapatía monoclonal.

22.- Uso de una composición según la reivindicación 21, donde la composición es una composición farmacéutica que opcionalmente comprende uno o más

excipientes farmacéuticamente aceptables.

23. Uso de una preparación combinada que comprende un agente cannabinoide tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 4-20, y otro principio activo adecuado para el tratamiento de una gammapatía monoclonal, en la elaboración de un medicamento para su administración combinada, simultánea o secuencial, para

el tratamiento de una gammapatía monoclonal.

24.- El uso de una preparación combinada según la reivindicación anterior, donde la gammapatía monoclonal se selecciona de entre el mieloma múltiple, leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldestrón, amiloidosis, o cualquiera de sus combinanciones.

25.- El uso de una preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 23-24, donde la gammapatía monoclonal es el mieloma múltiple.

26.- El uso de una preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde el principio activo se selecciona de entre Velcade, Melfalan,

Prednisona, Revlimd, Dextametasona, Talidomida, Doxirrubicina, Bortezomid, Mozobil, factor estimulante de colonias de granulocitos, pomailidomida, carfizomid, o cualquiera de sus combinaciones.