Formas de dosificación oral sólidas de dosis baja para TSH.

Una forma de dosificación oral sólida que comprende alrededor de 0,

5 mg de estradiol y alrededor de 0,5 mg de drospirenona, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Formas de dosificación oral sólidas de dosis baja para TSH CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente Invención se refiere a una forma de dosificación de dosis baja para terapia de sustitución hormonal (TSH). Más particularmente, la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida que comprende alrededor de ,5 mg de estradlol (abreviado "E2") y alrededor de ,5 mg de drospirenona (abreviada ("DRSP"), y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. A pesar de las dosis bajas de E2 y DRSP, se ha encontrado sorprendentemente que una proporción muy alta de mujeres que sufren sofocos moderados a graves responden realmente a este tratamiento. En consecuencia, la forma de dosificación de la invención se puede usar como TSH de mantenimiento o se puede usar cuando ya se inicia TSH.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los estrógenos, y en particular E2, se han usado durante décadas para tratar síntomas de deficiencia de estrógenos, es decir, síntomas vasomotores. Los sofocos son el síntoma clínico más común y molesto de la menopausia, que afecta a aproximadamente 75% de mujeres postmenopáusicas (Sterns et al. Lancet 22; 36; 1851-1861). Otros síntomas menopáusicos incluyen cambios de humor, cambios urogenitales, disfunción sexual, y cambios de la piel. El incremento en la aparición de sofocos está ligado a la reducción del nivel de estrógeno endógeno que está de acuerdo con la menopausia. Los síntomas menopáusicos provocan malestar y angustia, oscilando desde tolerable hasta, algunas veces, suficientemente grave para afectar a la calidad de vida de la mujer. También, la pérdida de estrógeno endógeno durante la menopausia acelera el riesgo de enfermedades crónicas, tales como osteoporosls (Slemenda et al. Epidemiology of Osteoporisls. En: Treatment of the Postmenopausal Woman Basic and Clinlcal Aspects. Raven Press. Nueva York. 1994, p. 161-168). Actualmente, hay más de 4 millones de mujeres menopáusicas en los Estados Unidos de América, y casi la mitad de ellas están por encima de los 63 años (Warren et al. Clin Obstet Gynecol 24; 47(2); 45-47). A medida que continúa aumentando la expectativa de vida, la mayoría de las mujeres gastarán un tercio de su tiempo vital en la postmenopausia.

Aunque las dosis de E2 se ajustan durante la terapia de acuerdo con las respuestas individuales, no es necesario decir que es importante establecer la dosis de E2 más baja que se puede usar en confianza para iniciar o mantener la terapia.

Los factores Importantes, que son relevantes para identificar la dosis inicial más baja de E2, incluyen el alivio rápido y adecuado de síntomas vasomotores, y la idoneidad para la mayoría de las mujeres. Además de ser eficaz, la dosis inicial o la dosis de mantenimiento debería ser bien tolerada.

Notelovltz et al. (Obstet Gynecol 2; 95(5); 726-731) evaluaron un intervalo de dosis de E2 para el alivio de los síntomas en mujeres menopáusicas que necesitaron tratamiento para síntomas vasomotores moderados y graves, y usaron los datos recogidos para identificar la dosis inicial más baja ideal. Más en particular, Notelovitz et al. realizaron un estudio de 12 semanas controlado por placebo, bienmascarado, aleatorizado, en el que se asignaron 333 mujeres menopáusicas con sofocos moderados o graves a tratamiento con ,25 mg de E2, ,5 mg de E2, 1 mg de E2, 2 mg de E2, o placebo (administrado oralmente). El número y gravedad de los sofocos se registró de forma diaria.

Notelovitz et al. encontraron una relación lineal significativa de la respuesta frente a la dosis entre la dosis de E2 y la reducción en los síntomas vasomotores, evaluada por el número de sofocos moderados a graves y la puntuación ponderada semanalmente de los sofocos. Al final del período de tratamiento de 12 semanas, las disminuciones en el número de sofocos y en la puntuación ponderada semanalmente de sofocos fueron significativamente mayores en los grupos de ,5, 1, y 2 mg en comparación con el grupo de placebo. Sin embargo, en la semana 4, solamente los grupos de 1 y 2 mg mostraron significancia en comparación con el grupo de placebo.

En consecuencia, Notelovitz et al. concluyeron que 1 mg de E2 es la dosis de partida más útil para tratar síntomas menopáusicos moderados a graves en mujeres menopáusicas. Según Notelovitz et al., dosis más bajas requieren más tiempo (,5 mg de E2) o son ineficaces (,25 mg de E2) para el alivio de los síntomas en mujeres que sufren síntomas vasomotores moderados a graves. En cambio, una dosis mayor de 2 mg de E2 es eficaz para el alivio de los síntomas, pero está asociada con un incremento de sucesos adversos relacionados con estrógenos.

No obstante, y como también lo enfatiza la Womens Health Initiative (WHI), todavía existe la necesidad de desarrollar e investigar formas de dosificación que tengan menores dosis de E2 para el tratamiento de síntomas vasomotores. En particular, existe la necesidad de desarrollar formas de dosificación que tengan menores dosis de E2 para el tratamiento de síntomas vasomotores, que tengan un comienzo rápido y fiable, y por tanto sean adecuadas para ser usadas cuando ya se ha iniciado la terapia de sustitución hormonal, evitando de ese modo el tratamiento inicial con formas de dosificación que contienen mayores dosis de E2.

Esto también se recalca en las directrices de la FDA, en las que los patrocinadores son alentados a investigar calendarios de dosificación y sistemas de suministro de fármacos que puedan lograr eficacia con las exposiciones

más bajas posibles ((Guidance for Industry: Estrogen and Estrogen/Progestin Drug Products to Treat Vasomotor Symptoms and Vulvar and Vaginal Atrophy Symptoms - Recommendations for Clinical Evaluation; U.S. Department of Health and Human Services; Food and Drug Administration; CDER; enero de 23).

Las formas de dosificación que comprenden una combinación de E2 y DRSP se han descrito en el documento WO 1/52857. Aunque las formas de dosificación de E2 de dosis baja están englobadas formalmente por la descripción en el documento WO 1/52857, la dosis de E2 preferida descrita allí es 1 mg.

En el documento WO 26/48261 se describen formas de dosificación solamente de E2 de dosis baja.

En los Estados Unidos de América se ha aprobado y comercializado un producto para TSH, Angeliq®, que contiene 1 mg de E2 y ,5 mg de DRSP.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que una dosis de E2 que previamente se creyó que era demasiado baja es muy eficaz para proporcionar un alivio rápido y adecuado de síntomas vasomotores moderados a graves si tal dosis baja de E2 se combina con una dosis baja de DRSP. Como será manifiesto a partir de los ejemplos proporcionados aquí, se ha encontrado sorprendentemente que una proporción muy elevada de mujeres que sufren sofocos moderados a graves respondieron al tratamiento con una forma de dosificación oral sólida que comprende una dosis baja de E2 (alrededor de ,5 mg), cuando se combina con una dosis baja de DRSP (alrededor de ,5 mg).

En consecuencia, tales formas de dosificación proporcionan efectivamente un alivio adecuado de síntomas vasomotores moderados a graves, en particular sofocos moderados a graves, en mujeres postmenopáusicas ya dentro de las primeras pocas semanas de tratamiento. De este modo, tal forma de dosificación de dosis baja se puede usar para iniciar la terapia de sustitución hormonal o, como alternativa, como terapia de mantenimiento. Además, las formas de dosificación de dosis baja de la invención mejoran el comportamiento hemorrágico, en particular reduce la frecuencia de metrorragias (incrementa la tasa de incidencia de amenorrea).

En consecuencia, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida que comprende alrededor de ,5 mg de E2 y alrededor de ,5 mg de DRSP, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una unidad de envasado que consiste en un número de formas de dosificación oral sólidas envasadas separadamente y retirables de forma individual según la invención, y destinada a la administración oral durante un período de al menos 21 días.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida según la invención para uso como un medicamento.

En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida según la invención para la prevención, tratamiento o alivio de síntomas vasomotores en una mujer.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida según la invención para reducir la frecuencia de metrorragias, o incrementar la tasa... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación oral sólida que comprende alrededor de ,5 mg de estradiol y alrededor de ,5 mg de drospirenona, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

2. La forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación es un comprimido.

3. La forma de dosificación según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho estradiol está en forma de hemihidrato de estradiol.

4. La forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho estradiol está en forma de un éster farmacéuticamente aceptable de estradiol.

5. Una unidad de envasado que consiste en un número de formas de dosificación oral sólidas envasadas separadamente y retirables de forma individual como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y destinada para la administración oral durante un período de al menos 21 días.

6. La unidad de envasado según la reivindicación 5, en la que dicha administración oral es durante un período de 28 días.

7. La unidad de envasado según la reivindicación 5 ó 6, en la que el número de formas de dosificación es 28 o un múltiplo de 28.

8. La unidad de envasado según la reivindicación 7, en la que el número de formas de dosificación es un múltiplo de 2 a 12 de 28.

9. La unidad de envasado según cualquiera de las reivindicaciones 5-8, en la que dicha unidad de envasado es un paquete de blíster.

1. La forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso como un medicamento.

11. La forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en la prevención, tratamiento o alivio de síntomas vasomotores en una mujer.

12. La forma de dosificación para uso según la reivindicación 11, en la que dichos síntomas vasomotores son síntomas vasomotores moderados a graves.

13. La forma de dosificación para uso según la reivindicación 11 ó 12, en la que dichos síntomas vasomotores son sofocos.

14. La forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en la reducción de la frecuencia de metrorragias, o en el incremento de la tasa de incidencia de amenorrea, en una mujer.

15. La forma de dosificación para uso según cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en la que dicha mujer es una mujer postmenopáusica.