Nuevas formulaciones para el tratamiento de la migraña.

Un sistema para uso en el tratamiento de una migraña o una cefalea en racimos,

que comprende:

un inyector sin aguja; y

una formulación bifásica que comprende un primer componente de fármaco seleccionado del grupo que consiste en sumatriptano, almotriptano, eletriptano, rizatriptano y zomitriptano que proporciona un efecto de alivio del dolor de acción rápida en una hora o menos, y un segundo componente seleccionado del grupo que consiste en naratriptano y frovatriptano que proporciona un efecto de alivio del dolor a largo plazo a lo largo de un periodo de tiempo de más de cuatro horas.

Nuevas formulaciones para el tratamiento de la migraña Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas formulaciones para el tratamiento de la migraña y de la cefalea en racimos. Se listan diversas clases de formulaciones, que incluyen nuevas combinaciones y formulaciones de liberación sostenida. Preferiblemente, estas formulaciones son aplicables a la administración sin aguja.

Antecedentes de la invención

La migraña es una enfermedad neurológica debilitante que provoca numerosos síntomas agudos, que incluyen cefalea, náuseas, vómitos y una mayor sensibilidad a las luces brillantes y al ruido. Si no se tratan, los ataques duran desde varias horas a unos pocos días. Aproximadamente un tercio de los que la padecen experimentan auras, la percepción de luces u olores extraños cuando aparece el ataque.

La susceptibilidad a la migraña está muy extendida; 18% de las mujeres y 6% de los hombres indican al menos un episodio de migraña durante el año previo (Lancet, 24, 363:381-391), y afectará al 12-28% de las personas en el transcurso de su vida (Eur. J. Neurol., 26, 13:333-345). Las tasas más altas se encuentran en mujeres, entre la pubertad y la menopausia. Estudios en gemelos han demostrado que existe un componente genético de susceptibilidad a la migraña, y este es el doble de prevalente en las familias con miembros que padecen epilepsia (Ottman, R. y Lipton, R., Neurology, 1994). Los costes médicos directos anuales de la migraña exceden los 1. millones de dólares, y el coste anual para los empleadores es de aproximadamente 13. millones de dólares.

Se emplean muchos tratamientos con fármacos y sin fármacos para la migraña. Los tratamientos sin fármacos incluyen duchas frías o calientes, descanso en la oscuridad, habitación en silencio, café, terapia de masajes o física, acupuntura, acupresión, biorretroalimentación, autohipnosis, remedios con hierbas, y dieta. Datos recientes sugieren una posible correlación entre el foramen oval patente (PFO) y la migraña con aura (Headache, octubre 27), y se están desarrollando estudios para determinar si el cierre quirúrgico del PFO tiene algún impacto sobre la migraña.

Los tratamientos con fármacos preventivos que se han empleando incluyen dosis bajas de aspirina, beta- bloqueantes, antihistaminas (que incluyen pizotifeno), anticonvulsivos (que incluye divalproex), inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOI, que incluyen fehelzina, ¡socarboxazid), antidepresivos, por ejemplo, antidepresivos tricíclicos (TCA, que incluyen amitriptilina, nortriptilina, doxepina, y protriptilina), inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos (SSRI), metisergida (aunque se ha retirado del mercado de EEUU debido a sus efectos secundarios), y memantina. Los beta-bloqueantes incluyen, pero no se limitan a agentes no selectivos (alprenolol, carteolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol), agentes pi-selectivos (acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol, mebivolol), antagonistas a1/p-adrenérgicos mixtos (carvedilol, celiprolol, labetalol), y agentes p2-selectivos (butaxamina). El documento WO219213A2 describe el uso de inhibidores de PDE-5 para el tratamiento de la prevención de la migraña, que incluye un ejemplo en el que una persona que padece migraña no presentó migrañas durante 18 meses mientras tomaba citrato de sildenafilo 3 o 4 veces a la semana, y la migraña volvió cuando cesó el tratamiento. La zonisamida se ha estudiado y utilizado como medicación preventiva para la migraña.

Se emplean muchos tratamientos abortivos agudos en el tratamiento de la migraña. Los agonistas del receptor de serotonina selectivos conocidos como "triptanos" son ampliamente recetados, e incluyen sumatriptano, almotriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, donitriptano y zomitriptano. Los diferentes triptanos tienen distintos parámetros farmacocinéticos. El sumatriptano tiene una semivida de 2,5 horas, el rizatriptano tiene una semivida de 2-3 horas, el naratriptano tiene una semivida de 5-8 horas, el zolmitriptano tiene una semivida de 3 horas, el eletriptano tiene una semivida de 4 horas, el almotriptan tiene una semivida de 3-4 horas, y el frovatriptano tiene una semivida de 26 horas.

Antes de la introducción de los triptanos en 1991, las ergopeptinas, que incluyen ergotamina, metisergida, y dihidroergotamina, fueron la norma asistencial para los fármacos orales. Los NSAID, que incluyen aspirina, ibuprofeno, naproxeno y acetaminofeno, están disponibles sin receta, mientras que otros NSAID, que incluyen diclofenaco, flurbiprofeno, meclofenamato, ¡somethepteno e indometacina, necesitan receta. Los analgésicos opioides incluyen codeína, morfina, hidrocodona, acetildihidrocodeína, oxicodona, oximorfona, papaverina, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo y tramadol. Las fenotiazinas, que incluyen proclorperazina, se han empleado para tratar las náuseas y el vértigo, y se están desarrollando para tratar el dolor de migraña. Los inhibidores de Cox- 2 incluyen celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), meloxicamo, piroxicamo, JTE-522 (Japan Tobacco, Inc.), L- 745.337, NS398, deracoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etohcoxib, parecoxib, 4-(4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il)-2- fluorobencensulfonamida, 2-(3,5-difluorofenil)-3-(4-(met¡lsulfon¡l)fenil)-2-ciclopenten-1-ona, N-[2-(ciclohexiloxi)-4- nitrofeniljmetansulfonamida, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-h¡drox¡-3-met¡lbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3(2H)piridazinona, ácido 2-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-5-etilbencenacét¡co, (3Z)-3-[(4-clorofenil)-[4-(metilsulfonil)fenil]metilen]- dih¡dro-2(3H)-furanona, y ácido (S)-6,8-dicloro-2-(tr¡fluoromet¡l)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico. Pueden utilizarse barbituratos, que incluyen amobarbital, butalbital, ciclobarbital, pentobarbital, alobarbital, metilfenobarbital, fenobarbital, secobarbital, y vinilbital. Los moduladores de canales iónicos, en particular los bloqueantes del canal de

calcio (verapamilo, diltiazem, nifedipina) o los moduladores del canal de sodio o potasio, pueden ser útiles para el tratamiento de la migraña. El documento EP754453B1 describe el uso tópico de anestésicos locales, que incluyen lidocaína, tetracaína, prilocaína, bupivicaina, mepivacaina, etidocaína, procama y benzocaína. Pueden emplearse inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOI), que incluyen fehelzina e ¡socarboxazida. Otros fármacos útiles Incluyen dicloralfenazona, nimopidina, antagonistas de la sustancia P, agonistas del receptor de capsaicina, toxina botulfnica, captoprilo, tiospirona, o esteroides. Para cualquiera de estos compuestos también pueden utilizarse sus variantes que incluyen, pero no se limitan a sus isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ásteres o profármacos.

Se han empleado combinaciones de productos, que incluyen combinaciones de aspirina, acetaminofeno, y cafeína (Exedrin, Novartis), cafeína y ergotamina (Migerot, G and W Labs), butalbital, acetaminofeno y cafeína (Fioricet, Watson Pharmaceuticals, también disponible en combinación con codeína, y Esgic, Mikart), butalbital, aspirina y cafeína (Fiorinal, Watson Pharmaceuticals, también disponible en combinación con codeína). Las investigaciones han demostrado que una combinación de sumatriptano y naproxeno es más eficaz que cualquiera de los dos fármacos por si solos (JAMA, 297, (13):1443-1454). La patente de EEUU n.° 6.586.458 describe una combinación de un agonista de 5-HT con un NSAID de acción a largo plazo. El documento WO215899A1 describe composiciones que comprenden un agonista del receptor de 5-HT selectivo y acetaminofeno, agentes antiinflamatorlos no esteroideos y/o cafeína. El documento WO48583A2 describe combinaciones de agonistas de 5-HT e inhibidores de COX-2. La patente de EEUU n.° 5.597.826 describe combinaciones de sertralina y agonistas de 5-HT para el tratamiento de la migraña o de la cefalea en racimos. El documento W21536A1 describe el uso de fármacos bloqueantes del receptor LTD4 de leucotrienos, quizás en combinación con triptanos, para el tratamiento de la migraña y la cefalea en racimos. El documento EP156448B1 describe combinaciones de tramadol y metoclopramida o domperidona. El documento WO713113A2 describe combinaciones de opioides y NSAID. El documento US23133951A1 describe un agonista parcial del receptor de nicotina y un agente analgésico. Midrin es una combinación de acetaminofeno, dicloralfenazona, e ¡somethepteno empleada principalmente para tratar las cefaleas (también comercializada con los nombres comerciales Amidrine, Atarin, Isocom, Midchlor).

Muchos antieméticos también son útiles para tratar las náuseas y los vómitos asociados con la migraña: los antieméticos útiles incluyen,... [Seguir leyendo]

1Un sistema para uso en el tratamiento de una migraña o una cefalea en racimos, que comprende: un inyector sin aguja; y

una formulación bifásica que comprende un primer componente de fármaco seleccionado del grupo que consiste en sumatriptano, almotriptano, eletriptano, rizatriptano y zomitriptano que proporciona un efecto de alivio del dolor de acción rápida en una hora o menos, y un segundo componente seleccionado del grupo que consiste en naratriptano y frovatriptano que proporciona un efecto de alivio del dolor a largo plazo a lo largo de un periodo de tiempo de más de cuatro horas.

2.- El sistema para uso de la reivindicación 1, en el que el segundo componente está formado por un vehículo que proporciona una liberación controlada del segundo fármaco a lo largo de un periodo de cuatro horas o más.

3.- El sistema para uso de la reivindicación 1 o 2, en el que el vehículo se selecciona del grupo que consiste en poliortoésteres, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), ácido láctico, ácido glicólico, metacralato, caprolactona, quitosano, polianhídridos, polietilenglicol, polifosfoésteres, polifosfosfacenos, dextrano, carbohidratos, azúcares, dendrímeros, polímeros en estrella, fulerenos, aglomerados físicos de lípidos con o sin híbridos de polímeros que incluyen, pero no se limitan a liposomas, polieteréster, ácido hialurónico, colágeno, gelatina, dextrano, anfifilos, metacrilamidas, poli(óxidos de etileno), copolímeros y sus conjugados, y en el que el primer componente tiene una viscosidad de 1. cP o más, y en el que el segundo componente tiene una viscosidad de 1. o más.

4.- El sistema para uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el primer componente consiste en un fármaco libre, y el segundo componente está formado por un fármaco contenido en un vehículo de liberación controlada, y en el que el segundo componente está en una forma seleccionada del grupo que consiste en un coloide, suspensión, cristal, nanocristal, partícula, nanopartícula, emulsión, gel, cristal líquido y una disolución.

- El sistema para uso de la reivindicación 4, en el que la formulación comprende un vehículo de liberación controlada de alta viscosidad seleccionado del grupo que consiste en poliortoésteres, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), ácido láctico, ácido glicólico, metacralato, caprolactona, quitosano, polianhídridos, polietilenglicol, polifosfoésteres, polifosfosfacenos, dextrano, carbohidratos, azúcares, dendrímeros, polímeros en estrella, fulerenos, aglomerados físicos de lípidos con o sin híbridos de polímeros que incluyen, pero no se limitan a liposomas, polieteréster, ácido hialurónico, colágeno, gelatina, dextrano, anfifilos, metacrilamidas, poli(óxidos de etileno), copolímeros y sus conjugados.

6.- El sistema para uso de cualquier de las reivindicaciones anteriores, en el que, tras la inyección, el vehículo del inyectado forma un depot alrededor del fármaco.

7.- El sistema de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, formulado para tratar una cefalea y otros síntomas seleccionados del grupo que consiste en rigidez en el cuello, sensación de frío, modorra, mareos, mayor sed, mayor micción, pérdida de apetito, diarrea, estreñimiento, retención de fluidos, deseo de comer, sensibilidad a la luz, sensibilidad al sonido, fatiga, sopor, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, sensibilidad a los olores, visión borrosa, nariz congestionada, tez pálida, sensaciones de calor, sensaciones de frío, sudores, blandura del cuero cabelludo, prominencia de venas, prominencia de arterias, acumulación de pequeños depósitos de fluido, dificultad para concentrarse, nerviosismo, síntomas psicológicos que incluyen, pero no se limitan a depresión, euforia, irritabilidad, agitación, ralentización mental, hiperactivldad; síntomas de aura que Incluyen, pero no se limitan a escotomas centelleantes, redlmenslonamiento visual o redlseño de objetos, adormecimiento u hormigueo de la cara, brazo o mano de un lado del cuerpo, debilidad muscular, parálisis suave de un lado del cuerpo, dificultad para hablar o pérdida del habla.

8.- El sistema para uso de cualquier de las reivindicaciones anteriores, formulado para tratar uno o más síntomas seleccionados del grupo que consiste en cefalea, náuseas y vómitos, y la formulación comprende un antagonista de 5-HT3.

9.- El sistema para uso de la reivindicación 8, en el que el antagonista de 5-HT3 se selecciona del grupo que consiste en ondansetrón, tropisetrón, granisetrón, dolasetrón, hidrodolasetrón, palonosetrón, alosetrón, cilansetrón, cisaprida, renzaprida, metoclopramida, galanolactona, o sus combinaciones.

1.- El sistema para uso de la reivindicación 9, en el que el antagonista de 5-HT3 comprende una combinación de granisetrón y ondansetrón.