Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituidos.

El compuesto (2R)-2-{(1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,

4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-metil-2- fenil-acetamida:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituidos Descripción de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituidos de fórmula general (I) y a su uso como productos farmacéuticos. La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen procedimientos de preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula general (I) y especialmente a su uso como antagonistas del receptor de orexina.

Las orexinas (orexina A u OX-A y la orexina B u OX-B) son neuropéptidos novedosos encontrados en 1998 por dos grupos de investigación, la orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido de 28 aminoácidos (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Las orexinas son producidas en las neuronas discretas del hipotálamo lateral y se aglutinan a los receptores unidos a la proteína G (los receptores OXi y OX2). El receptor de orexina-1 (OX-i) es selectivo para OX-A, y el receptor de orexina-2 (OX2) es capaz de aglutinarse a OX-A así como a OX-B. Las orexinas se encontró que estimulan el consumo de alimentos en las ratas sugiriendo un papel fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de realimentación central que regula el comportamiento de la alimentación (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Por otra parte, también se observó que las orexinas regulan los estados del sueño y de insomnio abriendo métodos terapéuticos potencialmente novedosos a la narcolepsia así como al insomnio y otros trastornos del sueño (Chemelli R. M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451).

Los receptores de orexina se encuentran en el cerebro de los mamíferos y pueden tener numerosas implicaciones en patologías tales como la depresión; ansiedad; adicciones; trastornos obsesivos-compulsivos; neurosis afectiva; neurosis depresiva; neurosis de ansiedad; trastorno distímico; trastornos del humor; disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastornos sexuales; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; retardo mental severo y discinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Tourette; trastornos de la alimentación; trastornos del sueño; enfermedades cardiovasculares; diabetes; trastornos del apetito/gusto; vómito/náuseas; asma; enfermedad de Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing; adenoma provocada por basófilos; prolactinoma; hiperprolactinemia; hipopituitarismo; tumor/adenoma de la hipófisis; enfermedades hipotalámicas; enfermedad inflamatoria del intestino; discinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Froehlich; enfermedades de la hipófisis; hipogonadismo hipotalámico; síndrome de Kallman (anosmia; hiposmia); amenorrea funcional o psicogénica; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico, disfunción hipotalámica-adrenal; hiperprolactinemia idiopática; trastornos hipotalámicos de la deficiencia de la hormona del crecimiento; deficiencia del crecimiento idiopático; dwarfismo; gigantismo; acromegalia; ritmos biológico y circadiano alterados; alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos; dolor neuropático y síndrome de piernas inquietas; enfermedades del corazón y del pulmón; falla cardiaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; retención urinaria; osteoporosis; angina pectoris; infarto al miocardio; ataques isquémicos o hemorrágicos; hemorragia subaracnoidea; úlceras; alergias; hipertrofia prostética benigna; falla renal crónica; enfermedad renal; tolerancia alterada a la glucosa; migraña; hiperalgesia; dolor; sensibilidad mejorada o exagerada al dolor tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor por quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndromes I y II del dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor de las lesiones deportivas; dolor relacionado con la infección por ejemplo VIH; dolor post-quimioterapia; dolor post-ataque; dolor post-operativo; neuralgia; condiciones asociadas con dolor visceral tales como síndrome irritable del intestino; migraña y angina; incontinencia de la vejiga urinaria por ejemplo incontinencia urgente; tolerancia a los narcóticos o retiro de los narcóticos; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnio; y trastornos neurodegenerativos que incluyen entidades nosológicas tales como el complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia; epilepsia por degeneración pallido-ponto-nigral; trastornos de apoplejía y otras enfermedades relacionadas con la disfunción del sistema de orexina general.

La presente invención proporciona derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituidos, los cuales son antagonistas diferentes de los péptidos de los receptores de orexina humana. Estos compuestos son en particular de uso potencial en el tratamiento de los trastornos de la alimentación o de los trastornos del sueño.

Hasta ahora, algunos compuestos de peso molecular bajo se sabe que tienen un potencial para antagonizar ya sea específicamente OXi u OX2, o ambos receptores al mismo tiempo. En algunas solicitudes de patente, por ejemplo, SmithKIine Beecham reportó derivados de fenilurea, feniltiourea y cinamida como antagonistas selectivos de OXi (WO 99/924, WO /47576 y WO /4758). Más recientemente, en su solicitudes de patente, SmithKIine Beecham sugiere derivados de 2-amino-metilpiperidina (WO 1/9632), derivados de 3-aminometil-morfolina (WO 2/44172) y aminas de N-aroilo cíclicas (WO 2/9355, WO 3/2559 y WO 3/2561) como antagonistas del receptor de orexina. En WO 1/85693, Banyu Pharmaceuticals reivindicó los derivados de N-

aciltetrahidroisoquinolina. Otros antagonistas del receptor de orexina tales como los derivados de benzazepina novedosos están divulgados en WO 2/51838.

Actelion Pharmaceuticals Ltd. reivindicó los derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y su uso como ingredientes activos en la preparación de una composición farmacéutica (WO 1/6869). Además, el uso de una substancia química en una fase en solución para la optimización inducida de los derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina como antagonistas del receptor de orexina potencial ya ha sido reportado (Chimia, 23, 57, 1-6).

Se sabe bien que la regulación adecuada de las concentraciones en el plasma de un fármaco durante el período de tratamiento es uno de los aspectos cruciales en terapia. Un mecanismo muy Importante para esta regulación es la oxidación de una substancia del fármaco por las enzimas del citocromo P45 (CYP). La oxidación del fármaco por las enzimas de CYP debe ser apropiada con respecto a la indicación terapéutica deseada y una inhibición elevada de enzimas de CYP debe ser evitada. Esto se debe al problema de la interacción del fármaco-fármaco, es decir la concentración plasmática incrementada de un fármaco por la inhibición de una enzima de CYP a partir de otro fármaco.

Los CYP 45s de metabolización del fármaco, predominantes, son CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 que representan aproximadamente 3 % de las enzimas de CYP totales. Muchos fármacos son transformados por CYP3A4 y algunos fármacos no tienen otra ruta del metabolismo que este citocromo específico. Como resultado, una inhibición baja de CYP3A4 es absolutamente crucial para que una entidad química llegue a ser un candidato del fármaco.

Ahora se ha encontrado que los compuestos de la presente invención tienen afinidades bajas contra CYP3A4. Además, se ha observado que estos compuestos fueron activos después de la administración oral. Los compuestos de la presente invención por lo tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, los trastornos de la alimentación o los trastornos de sueño.

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de las diversas porciones químicas para los compuestos de acuerdo con la invención y están propuestos para aplicarse uniformemente de principio a fin de la especificación y las reivindicaciones a menos que se describa expresamente de otra manera proporcionan una definición más amplia.

El término alquilo, sólo o en combinación con otros grupos, significa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo de Ci-C6 de cadena ramificada o de cadena recta son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo o ferc-butilo.

El término alcoxi, sólo o en combinación con otros grupos, significa un grupo R-O- en donde R es un grupo alquilo... [Seguir leyendo]

1. El compuesto (2R)-2-{(1 S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-tr¡fluorometil-fen¡l)-etil]-3,4-dihidro-1 /-/-isoquinolin-2-il>-A/-met¡l-2- fenil-acetamida:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es (2R)-2-{(1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)- etil]-3,4-dihidro-1 /-/-isoquinolin-2-il}-A/-metil-2-fenil-acetamida en forma de base libre.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es (2R)-2-{(1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)- etil]-3,4-dihidro-1 /-/-isoquinoMn-2-il}-A/-met¡l-2-fenil-acetamida;

en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable;

en el que el componente ácido de dicha sal farmacéuticamente aceptable es seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido pamoico, ácido esteárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido succínico, y ácido trifluoroacético.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es la sal del ácido clorhídrico de la (2R)-2-{(1S)-6,7- dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-A/-metil-2-fenil-acetamida

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como un medicamento.

6. Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un material portador farmacéuticamente aceptable.

7. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionados del grupo que consiste en trastornos de la alimentación y trastornos del sueño.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dichos trastornos de la alimentación comprenden disfunción metabólica, control no regulado del apetito, obesidades compulsivas, bulimia con vómitos o anorexia nerviosa.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el trastorno o enfermedad es un trastorno del sueño.

1. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho trastorno del sueño comprende insomnios, narcolepsia y otros trastornos de somnolencia excesiva, distonías relacionadas con el sueño, síndrome de piernas inquietas, apneas del sueño, síndrome de descompensación horaria, síndrome del cambio de turno de trabajo, síndrome de fase retardada o avanzada del sueño.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho trastorno del sueño es insomnio.