Lipoaminoácidos y usos de los mismos.
Compuesto que comprende la estructura mostrada en la Fórmula I para su uso en el diagnóstico o tratamiento de una enfermedad mediante la administración in vivo a una célula de un ácido nucleico terapéutico,
uno o más agentes farmacológicos, o un agente biológicamente activo,
R3-(C≥O)-Xaa-Z-R4 Fórmula I
en donde
Xaa es norarginina o una versión N-metilada de la misma;
R3 es independientemente un alquilo C(6-22) o alquenilo C(6-22) sustituido o no sustituido;
R4 es independientemente un alquilo C(6-22) o alquenilo C(6-22) sustituido o no sustituido; y Z es NH y sales de los mismos.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/062526.
Solicitante: Marina Biotech, Inc.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 3830 Monte Villa Parkway Bothell WA 98021-7266 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: QUAY, STEVEN, C., HOUSTON,MICHAEL E, HARVIE,PIERROT, ADAMI,ROGER C, FAM,RENATA, PRIEVE,MARY G, FOSNAUGH,KATHY L, SETH,SHAGUNA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K47/06 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Compuestos orgánicos, p. ej. hidrocarburos naturales o sintéticos, poliolefinas, aceite mineral, petrolato u ozoquerita.
- A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
- C12N15/11 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Fragmentos de ADN o de ARN; sus formas modificadas (ADN o ARN no empleado en tecnología de recombinación C07H 21/00).
PDF original: ES-2531520_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Lipoaminoácidos y usos de los mismos Ã?rea de la invención La presente invención hace referencia a agentes potenciadores de la administración de nuevos fármacos, que incluyen lípidos que son útiles para la administración de diversas moléculas a las células. La presente invención proporciona una variedad de compuestos, composiciones, formulaciones, métodos y usos de tales agentes dirigidos finalmente a la administración de fármacos, la terapéutica, y al diagnóstico y tratamiento de enfermedades y condiciones, incluyendo aquellas que responden a la modulación de la expresión o actividad génica en un sujeto. Más específicamente, la presente invención hace referencia a compuestos, liposomas, vesículas lamelares, emulsiones, micelas, suspensiones, partículas, soluciones y otras formas de composiciones y formulaciones potenciadoras de la administración, además de métodos terapéuticos y usos para estos materiales de administración.
Antecedentes La administración de un compuesto terapéutico a un sujeto puede verse dificultada por la habilidad limitada del compuesto para alcanzar una célula o tejido diana, o por la entrada o la distribución limitada del compuesto en el interior de las células. La administración de un material terapéutico se encuentra en general restringida por las membranas de las células. Estas barreras y restricciones a la administración pueden dar como resultado la necesidad de utilizar concentraciones mucho más elevadas de un compuesto de lo que sería deseable para lograr un resultado, lo que conlleva el riesgo de efectos tóxicos y efectos secundarios.
Una estrategia para la administración consiste en mejorar el transporte de un compuesto a las células utilizando moléculas portadoras lipídicas o poliméricas. Estos materiales pueden aprovecharse de mecanismos existentes para la entrada selectiva a una célula, mientras que se siguen excluyendo moléculas exógenas tales como ácidos nucleicos y proteínas. Por ejemplo, un lípido catiónico puede interactuar con un agente farmacológico y proporcionar contacto con la membrana celular. Las moléculas lipídicas pueden además organizarse en liposomas o partículas como soportes para agentes farmacológicos. Los soportes de fármacos liposomales pueden proteger la molécula de un fármaco de la degradación, a la vez que mejora su captación por parte de las células. Además, los soportes de fármacos liposomales pueden encapsular o unirse a ciertos compuestos mediante interacciones electroestáticas y de otro tipo, y pueden interactuar con membranas celulares con carga negativa para iniciar su transporte a través de la membrana.
La comprensión del ARN regulador y el desarrollo de interferencia por ARN (ARNi) , terapia con ARNi, fármacos de ARN, terapia antisentido, y terapia génica, entre otras, ha aumentado la necesidad de medios efectivos para introducir agentes de ácidos nucleicos activos en células. En general los ácidos nucleicos son estables durante tiempos limitados en células o plasma. Sin embargo, agentes basados en ácidos nucleicos pueden ser estabilizados en composiciones y formulaciones que pueden entonces dispersarse para su administración celular.
Esta revelación proporciona compuestos, métodos y usos para mejorar la administración sistémica y local de fármacos y moléculas biológicamente activas. Entre otras cosas, esta solicitud proporciona compuestos y composiciones novedosas para elaborar y utilizar estructuras y soportes que aumenten la eficacia de la administración de moléculas biológicamente activas.
Breve resumen La presente revelación proporciona compuestos novedosos, composiciones y formulaciones para la administración intracelular e in vivo de agentes farmacológicos para su uso, finalmente, como un agente terapéutico. Los compuestos y composiciones de esta revelación son de utilidad para la administración de agentes farmacológicos a células, tejidos, órganos o compartimentos seleccionados para modificar el estado de una enfermedad o un fenotipo.
En algunos aspectos, esta revelación proporciona compuestos, composiciones y métodos para administrar estructuras de ARN a células para producir la respuesta de interferencia por ARN, efectos antisentido, o la regulación de la expresión genómica.
La presente invención proporciona una variedad de lipoaminoácidos que son compuestos lipofílicos para su uso en la administración y entrega de agentes farmacológicos y en sistemas de administración. Los lipoaminoácidos de la presente revelación son moléculas que contienen un residuo de aminoácido y una o más colas lipofílicas.
En algunos aspectos, la presente invención proporciona un compuesto que comprende la estructura mostrada en la Fórmula I para su uso en el diagnóstico o tratamiento de una enfermedad mediante la administración in-vivo a una célula de un ácido nucleico terapéutico, uno o más agentes farmacológicos, o un agente biológicamente activo,
R3- (C=O) -Xaa-Z-R4 Fórmula I
en donde Xaa es norarginina o una versión N-metilada de la misma;
R3 es independientemente un alquilo C (6-22) o alquenilo C (6-22) sustituido o no sustituido;
R4 es independientemente un alquilo C (6-22) o alquenilo C (6-22) sustituido o no sustituido; y Z es NH
y sales de los mismos.
En ciertos modos de realización, R3 y R4 pueden ser alquilo C (6-22) y pueden ser iguales o diferentes. En algunos modos de realización R3 y R4 pueden ser alquenilo C (6-22) y pueden ser iguales o diferentes.
En algunos aspectos, el compuesto de lipoaminoácidos puede ser un multímero de dos o más compuestos de lipoaminoácidos que están entrecruzados.
En algunos modos de realización, el compuesto de lipoaminoácidos puede ser un conjugado que tiene un péptido conjugado a la cadena lateral del residuo de aminoácido.
En ciertos modos de realización, el compuesto de lipoaminoácidos puede estar enlazado a una estructura oligomérica o polimérica.
En algunos modos de realización, el compuesto de lipoaminoácidos puede estar enlazado a un compuesto farmacéutico.
En algunos aspectos, la presente revelación abarca composiciones que contienen uno o más compuestos de lipoaminoácidos y uno o más ácidos nucleicos terapéuticos. Los ácidos nucleicos terapéuticos pueden ser un silenciador génico, o un inductor de ARNi, o un ARN de cadena doble, o un ARNmd, o puede contener un nucleósido modificado.
En algunos modos de realización, la presente revelación abarca composiciones que contienen uno o más compuestos de lipoaminoácidos y uno o más lípidos no aminoácidos o lípidos poliméricos adicionales. En algunos modos de realización, la composición puede contener hemisuccinato de colesterilo.
En algunos aspectos, la presente revelación abarca composiciones que contienen uno o más compuestos de lipoaminoácidos y uno o más ácidos nucleicos que pueden formar un complejo con un lipoaminoácido.
En ciertos modos de realización, la presente revelación abarca composiciones que contienen uno o más compuestos de lipoaminoácidos que forman liposomas.
En algunos aspectos, la presente revelación abarca composiciones que contienen uno o más compuestos de lipoaminoácidos que forman una emulsión.
En algunas realizaciones, la presente revelación abarca composiciones que contienen uno o más compuestos de lipoaminoácidos que forman una dispersión micelar.
En ciertos aspectos, la presente revelación abarca composiciones que contienen uno o más compuestos de lipoaminoácidos y uno o más agentes farmacológicos o agentes biológicamente activos.
En algunos aspectos, los compuestos y composiciones de la invención son para su uso en métodos para la administración de un ácido nucleico terapéutico a una célula preparando una composición que contenga uno o más compuestos de lipoaminoácidos y tratando un célula con la composición.
En algunos modos de realización, los compuestos y composiciones de la invención son para su uso en métodos para inhibir la expresión de un gen en una célula, que comprende la preparación de una composición que contiene uno o más compuestos lipoaminoácidos de la invención y el tratamiento de una célula con la composición.
En ciertos aspectos, los compuestos y composiciones de la invención son para su uso en métodos para inhibir la expresión de un gen en un mamífero que comprende preparar una composición que contiene uno o más compuestos de lipoaminoácidos y administrar la composición al mamífero.
En algunos modos de realización los compuestos y composiciones de la invención se utilizan en métodos para tratar
una enfermedad en un humano, siendo la enfermedad seleccionada... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto que comprende la estructura mostrada en la Fórmula I para su uso en el diagnóstico o tratamiento de una enfermedad mediante la administración in vivo a una célula de un ácido nucleico terapéutico, uno o más agentes farmacológicos, o un agente biológicamente activo,
R3- (C=O) -Xaa-Z-R4 Fórmula I
en donde Xaa es norarginina o una versión N-metilada de la misma; R3 es independientemente un alquilo C (6-22) o alquenilo C (6-22) sustituido o no sustituido; R4 es independientemente un alquilo C (6-22) o alquenilo C (6-22) sustituido o no sustituido; y Z es NH
y sales de los mismos.
2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde R3 y R4 son alquilo C (6-22) y son iguales o diferentes,
o en donde R3 y R4 son alquenilo C (6-22) y son iguales o diferentes.
3. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde R3 es alquilo C (6-22) y R4 es alquenilo C (6-22) , o en donde R4 es alquilo C (6-22) y R3 es alquenilo C (6-22) .
4. Compuesto para su uso en el diagnóstico o tratamiento de una enfermedad mediante la administración in vivo a una célula de un ácido nucleico terapéutico, uno o más agentes farmacológicos, o un agente biológicamente activo, cuyo compuesto es:
un multímero del compuesto de la reivindicación 1, en donde dos o más compuestos según la reivindicación 1 están entrecruzados; o un compuesto que comprende un conjugado del compuesto de la reivindicación 1, 20 en donde un péptido está conjugado a la cadena lateral del residuo de aminoácido; o un compuesto que comprende el compuesto de la reivindicación 1 enlazado a una estructura oligomérica o polimérica;o un compuesto que comprende el compuesto de la reivindicación 1 enlazado a un compuesto de un compuesto farmacéutico.
una célula de un ácido nucleico terapéutico, uno o más agentes farmacológicos, o un agente biológicamente activo, cuya composición comprende uno o más compuestos según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, y uno o más ácidos nucleicos terapéuticos, preferiblemente:
en donde el ácido nucleico terapéutico es un agente de silenciamiento génico; o en donde el ácido nucleico terapéutico es un agente inductor de ARNi; o en donde el ácido nucleico terapéutico es un ARN de doble cadena; o en donde el ácido nucleico terapéutico es un ARNmd.
7. Composición para su uso según la reivindicación 6, en donde el ácido nucleico terapéutico contiene un nucleósido modificado.
8. Composición para su uso según la reivindicación 6, que además comprende:
(i) uno o más lípidos o esteroles no catiónicos no aminoácidos; o
(ii) hemisuccinato de colesterilo; o
(iii) uno o más lípidos catiónicos no aminoácidos; o (iv) uno o más lípidos pegilados o esteroles pegilados.
9. Composición para su uso según la reivindicación 6, en donde el ácido nucleico forma un complejo con uno o más lipoaminoácidos.
10. Composición para su uso según la reivindicación 6, en donde la composición contiene liposomas, o en donde la composición ens una emulsión, o en donde la composición es una dispersión micelar.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en donde el compuesto o composición es para su uso en la inhibición de la expresión de genes en un célula, preferiblemente para inhibir la expresión de genes en una célula de un mamífero, mediante la administración in vivo a la célula de un ácido nucleico terpéutico, uno o más agentes farmacológicos o un agente biológicamente activo.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un humano, donde la enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, enfermedad hepática, encefalitis, fractura ósea, enfermedad cardiaca, enfermedad viral incluyendo hepatitis y gripe, sepsis, y cáncer.
13. Uso de un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición según se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, para la administración ex vivo a una célula de un ácido nucleico terapéutico, uno o más agentes farmacológicos, o un agente biológicamente activo.
14. Compuesto que comprende la estructura que se muestra en la Fórmula I R3- (C=O) -Xaa-Z-R4 Fórmula I
en donde Xaa es norarginina o una versión N-metilada de la misma; R3 y R4 son independientemente colas lipofílicas que tienen una de las siguientes estructuras o una cola derivada del ácido araquidónico o del ácido eicosapentaenoico; y Z es NH, y sales de los mismos.
15. Compuesto según la reivindicación 14, seleccionado de (aciloC14) -norArg-NH- (alquiloC14) , (aciloC16) -norArg-NH- (alquiloC16) , (aciloC18) -norArg-NH- (alquiloC18) , (aciloC16) -norArg-NH- (alquiloC12) , (oleicoC18) -norArg-NH- (alquiloC12) , (oleicoC18) -norArg-NH- (alquiloC18) , N- (4-guanidino-1-oxo-1
(dodecilamino) butan-2-il) dodecanamida que es C12-norArg-C12, o N- (4-guanidino-1-oxo-1 (hexadecilamino) butan-2-il) octadec-9-enamida que es 10 (oleico) C18-norArg-C16.
16. Compuesto que es un multímero del compuesto de la reivindicación 14, en donde dos o más compuestos según la reivindicación 14 están entrecruzados; o compuesto que comprende un conjugado del compuesto de la reivindicación 14, en donde un péptido se conjuga a la cadena lateral del residuo de aminoácido; o un compuesto que comprende el compuesto de la reivindicación 14 enlazado a una estructura oligomérica o polimérica; o un compuesto que comprende el compuesto de la reivindicación 14 enlazado a un compuesto farmacéutico.
17. Composición que comprende uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 14 y 15 y uno o más ácidos nucleicos terapéuticos según se define en la reivindicación 6, 7 o 9.
18. Composición según la reivindicación 17, en donde la composición contiene liposomas, o en donde la composición es una emulsión, o en donde la composición es una dispersión micelar.
19. Composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18 y uno o más agentes farmacológicos o agentes biológicamente activos.
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