Compuesto imidazo[4,5-C]quinolin-2-ona y su uso como inhibidor dual de PI3 quinasa / mTOR.

Un compuesto que es 8-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]-1-[(2S)-2-metoxipropil]-3-metil-1,

3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuesto imidazo[4,5-C]qu¡nol¡n-2-ona y su uso como inhibidor dual de PI3 quinasa / mTOR.

Las fosfoinositida 3-quinasas (PI3K) son una familia de lípido quinasas que propagan cascadas de señalización intracelular que regulan un amplio intervalo de procesos celulares. Por ejemplo, la activación de la PI3K inicia una cascada de transducción de señales que promueve el crecimiento, la supervivencia y el metabolismo de células cancerosas. La diana en mamíferos de la rapamicina (mTOR) es un nodo de señalización clave que coordina el progreso del ciclo celular y el crecimiento celular en respuesta a condiciones genéticas, epigenéticas y ambientales. Las rutas involucradas en la señalización por mTOR están desreguladas en los tejidos humanos precancerosos. En vista de los papeles que mantienen PI3K y mTOR en las rutas cíclicas celulares, la inhibición tanto de PI3K como de mTOR puede ser útil en el tratamiento de ciertas enfermedades humanas, tales como cáncer.

En la técnica se conocen Inhibidores de PI3K e Inhibidores duales de PI3K/mTOR. El documento WO 21/38165 desvela ciertos compuestos de imidazo[1,5]naft¡ridina que afirman ser moduladores o inhibidores de la enzima PI3- Ka y/o inhibidores duales de PI3-Ka/mTOR. Los documentos WO 21/139731 y WO 21/139747 desvelan ciertos compuestos de imidazoquinolinona afirmados para el uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de proteína o lípido quinasas, particularmente de enfermedades dependientes de PI3K.

Se mantiene una necesidad de proporcionar inhibidores de PI3K/mTOR alternativos, particularmente fuertes inhibidores de PI3K/mTOR con propiedades físicas beneficiosas, tales como solubilidad mejorada y/o propiedades clínicas deseables, tales como fuerza in vivo mejorada y/o funcionamiento farmacocinético que pueden usarse en el tratamiento de trastornos de células proliferativas tales como cáncer. La presente invención proporciona fuertes inhibidores de PI3K/mTOR. Más particularmente, la presente Invención proporciona fuertes inhibidores de PI3K/mTOR con propiedades físicas beneficiosas y/o propiedades clínicas deseables que son útiles como agentes contra el cáncer.

La presente invención proporciona un compuesto que es 8-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]-1-[(2S)-2-metoxipropil]-

3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Como una realización particular, la presente invención proporciona el compuesto que es 8-[5-( 1 -hidroxi-1 - metiletil)piridin-3-il]-1 -[(2S)-2-metoxipropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona.

Otra realización es 8-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]-1-[(2S)-2-metoxipropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona en forma cristalina.

La presente invención también proporciona 8-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]-1-[(2S)-2-metoxipropil]-3-metil-1,3- dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona en forma cristalina caracterizada por un patrón de difracción de rayos-X de polvo que tiene picos característicos, en 29 ± ,2, que tienen lugar en 8,57 y uno o más de 9,6, 15,93, 18,29 y 18,87.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 8-[5-( 1 -hidroxi-1 -metiIetiI)piridin-3- il]-1-[(2S)-2-metoxipropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 8-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3- il]-1-[(2S)-2-metoxipropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que comprende adicionalmente uno o más principios terapéuticos.

La presente invención proporciona un procedimiento para tratar el cáncer, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de 8-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]-1-[(2S)-2-metoxipropil]-3-metil- 1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona el uso de 8-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]-1-[(2S)-2-metoxipropil]-3-metil-1,3- dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

La presente invención proporciona 8-[5-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin-3-il]-1 -[(2S)-2-metoxipropil]-3-metil-1,3-dihidro- 2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usaren terapia.

La presente invención proporciona 8-[5-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin-3-il]-1 -[(2S)-2-metoxipropil]-3-metil-1,3-dihidro- 2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento del cáncer.

Además, la presente invención proporciona realizaciones preferidas de los procedimientos y usos como se describen en el presente documento, en que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de vejiga, cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, NSCLC, cáncer de mama, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, cáncer renal, sarcoma, cáncer de tejido hematopoyético y linfoide, cáncer del SNC,

cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrlo, cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de estómago, cáncer de tiroides, cáncer del tracto aerodigestivo superior y cáncer urinario.

Como se usa anteriormente, y a lo largo de toda la descripción de la presente invención, los siguientes términos, salvo que se indique lo contrario, deberían entenderse que tienen los siguientes significados:

"Sal farmacéuticamente aceptable" o "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas de los compuestos de la presente invención.

Las expresiones "tratamiento", "tratar", "tratando" y similares, se entiende que incluyen ralentizar o invertir el progreso de un trastorno. Estas expresiones también incluyen aliviar, mejorar, atenuar, eliminar o reducir uno o más síntomas de un trastorno o afección, incluso si el trastorno o la afección no se han eliminado realmente e incluso si el progreso del trastorno o de la afección no está en sí mismo ralentizado o invertido.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" significa la cantidad del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención o composición farmacéutica que contiene un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de o un efecto terapéutico deseado en un tejido, sistema, animal, mamífero o humano que está buscando el investigador, el veterinario, el médico tratante u otro especialista clínico.

Los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de reaccionar, por ejemplo, con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales farmacéuticamente aceptables y la metodología común para prepararlas se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 22); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, N° 1, enero de 1977.

Los compuestos de la presente invención se formulan preferentemente como composiciones farmacéuticas que usan uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables y se administran por una diversidad de vías. Preferentemente, tales composiciones son para administración oral, subcutánea o intravenosa. En la técnica se conocen bien tales composiciones farmacéuticas y los procedimientos para prepararlas. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et al., eds., 21a Edición, Mack Publishing Co, 25).

La cantidad de compuesto de la presente invención realmente administrada la determinará un médico en función de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección que vaya a tratarse, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado de la presente invención, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente. Las dosis por día normalmente se encuentran en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 mg. En algunos ejemplos los niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis incluso mayores.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por una diversidad de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es 8-[5-(1-hidroxi-1-met¡let¡l)piridin-3-¡l]-1-[(2S)-2-metoxiprop¡l]-3-met¡l-1,3-dih¡dro-2H- im¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-2-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es 8-[5-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin-3-il]-1 -[(2S)-2- metoxipropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona.

3. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 2 que es 8-[5-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin-3-il]-1 -[(2S)-2-

metoxipropil]-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona en forma cristalina caracterizado por un patrón de difracción de rayos-X de polvo que tiene picos característicos, en 2 ± ,2, que tienen lugar a 8,57 y uno o más de 9,6, 15,93, 18,29 y 18,87.

4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal de acuerdo con una cualquiera de las 1 Reivindicaciones 1-3, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. El compuesto o la sal de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-3 para su uso en terapia.

6. El compuesto o la sal de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-3 para su uso en el tratamiento del cáncer.

7. El compuesto o la sal para su uso de acuerdo con la Reivindicación 6, en el que el cáncer es seleccionado del 15 grupo que consiste en cáncer de vejiga, cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, NSCLC,

cáncer de mama, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer de pulmón, cáncer renal, sarcoma, cáncer de tejido hematopoyético y linfoide, cáncer del SNC, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de estómago, cáncer tiroideo, cáncer del tracto aerodigestivo superior y cáncer urinario.