Utilización de derivados de purinas para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la mucoviscidosis y de enfermedades relacionadas con un defecto de direccionamiento de las proteínas en las células.

Derivados de purinas para su utilización en el tratamiento de la mucoviscidosis,

caracterizados por que dichos derivados se seleccionan de entre la 2-(R, S)-(1-etil-2-hidroxietilamino)-6-benzilamino-9- isopropilpurina, la 2-(R)-(1- etil-2-hidroxietilamino)-6-benzilamino-9-isopropilpurina y la 2-(S)-(1-etil-2-hidroxietilamino)-6-benzilamino-9- isopropilpurina.

Utilización de derivados de purinas para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la mucoviscidosis y de enfermedades relacionadas con un defecto de direccionamiento de las proteínas en las células.

La invención se refiere a la utilización de derivados de purinas para fabricar medicamentos capaces de restaurar el direccionamiento de proteínas desde el retículo endoplasmático hasta las membranas plasmáticas. Particularmente, la invención se refiere al tratamiento de la mucoviscidosis.

El artículo titulado "Pharmacological interventions for the correction of ion transport defect in cystic fibrosis", Expert Opinión on Therapeutic Patents 24 United Kingdom, vol. 14, n° 1, 24, páginas 1465-1483 de Becq et al. y el artículo titulado "Stimulation by alkylxanthines of chloride efflux in CFPAC-1 cells does not involve A1 adenosine receptors", Biochemistry, American Chemical Society, Easton, PA, US, vol. 34, n° 28, 18 de julio de 1995, páginas 988-994 de Jacobson K. A. et al., divulgan unos derivados de xantina pero para una aplicación en el tratamiento de la mucoviscidosis pero no divulgan derivados de purinas según la presente invención.

La mucoviscidosis (CF: Fibrosis Cística) es la enfermedad genética recesiva, autosómica, letal, la más extendida en las poblaciones europeas y norteamericanas. El gen CF (locus 7q31) codifica para la proteína transmembrana denominada CFTR (por Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Unas mutaciones del gen CF provocan un transporte anormal de agua y de electrolitos a través de las membranas celulares de diversos órganos como los pulmones, las glándulas sudoríparas, el intestino y el páncreas exocrino. Aunque existen más de 1 mutaciones de la proteína CFTR, la mutación más frecuente (7% de los pacientes) es la deleción de una fenilalanina en el dominio NBF1 en posición 58 (delF58). La principal causa de mortalidad de los pacientes CF está ligada a esta deleción y conduce a infecciones o a una insuficiencia pulmonar, provocadas por un aumento de la viscosidad del mucus. Esta viscosidad provoca la oclusión de las vías respiratorias y favorece las infecciones por parte de bacterias oportunistas. Se puede constatar además un empeoramiento a nivel digestivo y en particular pancreático (paciente con insuficiencia pancreática). La proteína CFTR es una glicoproteína de 148 aminoácidos que pertenece a la superfamilia de transportadores de membrana ABC. La CFTR es un canal cloruro localizado en la membrana plasmática apical de las células epiteliales pulmonares en individuos sanos.

La CFTR es responsable del transporte transepitelial de agua y de electrolitos y permite la hidratación de las vías aéreas pulmonares en un individuo sano.

En los pacientes CF, homocigotos para la mutación delF58, y de forma más general, para las mutaciones de clase II (mutaciones que producen una proteína ausente en la membrana celular), esta proteína está ausente en las membranas plasmáticas debido a un mal direccionamiento de dicha proteína, que es retenida en el retículo endoplasmático (RE). En este caso, la hidratación de las vías aéreas pulmonares ya no es funcional. La deleción delF58 perturba el plegamiento del dominio NBF1 e impide la maduración completa de la proteína que por lo tanto se degrada muy pronto durante su biosíntesis. Sin embargo, si la proteína delF58 alcanza la membrana, dicha proteína funciona como un canal cloruro.

Una de las claves de un tratamiento de esta enfermedad consiste por lo tanto en un redireccionamiento de delF58 hacia la membrana plasmática de las células a nivel de la cual la actividad de transporte de delF58 puede ser estimulada mediante agonistas fisiológicos.

De forma sorprendente, los inventores han puesto en evidencia que unos derivados conocidos en particular por su efecto antiproliterativo, eran capaces de activar el CFTR salvaje y formas mutadas y de provocar una relocalización membranaria de la proteína delF58-CFTR restaurando de este modo su capacidad de transporte transmembranario. De manera general, estos derivados son capaces de restaurar un defecto de direccionamiento de las proteínas dentro de las células.

Además, estos compuestos presentan la ventaja de una gran inocuidad.

Se describe una nueva utilización de estos derivados para fabricar medicamentos para el tratamiento de la mucoviscidosis y de enfermedades relacionadas con un defecto de direccionamiento de las proteínas en las células.

Los derivados utilizados son purinas sustituidas en posiciones 2, 6 y 9.

Se han descrito derivados de este tipo en tanto que inhibidores de quinasas.

En particular, tales derivados están descritos en el documento de patente FR 2 741 881 y en los documentos de patente y las solicitudes de patente correspondientes a WO 97/2842, o en el artículo de Vesely et al., 1994, Eur. J. Biochem., 224, 771-786 II, no entrando la 2-(2-hidroxietanolamino)-6-bencilamino-9-metilpurina, denominada comúnmente olomucina, dentro del campo de la invención,

En particular, se describen unos derivados que responden a la fórmula I

R6

en la que

- R2, R6 y R9, idénticos o diferentes los unos de los otros, representan un átomo halógeno, un radical R-NH-, R-NH-NH-, NH2-R-NH- o R-NH-R-NH-, en el que R representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o ¡nsaturado, un radical arilo o clcloalqullo, o un heteroclclo, y R un grupo alcoileno de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o un grupo arileno o cicloalcoileno, comprendiendo R y R de 1 a 8 átomos de carbono cada uno, y siendo sustituidos, llegado el caso, por uno o varios grupos -OH, halógeno, amino o alquilo,

- pudiendo R2 representar, entre otros, un heterociclo que lleva, llegado el caso, una radical alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, un radical arilo o cicloarilo, o un heterociclo, eventualmente sustituido por uno o varios grupos -OH, halógeno, amino o alquilo,

- pudiendo R9 representar, entre otros, un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, un radical arilo o cicloalquilo,

- pudiendo R2 y R9 representar, entre otros, un átomo de hidrógeno, con la excepción de la olomucina.

En particular, se describe la utilización de derivados de fórmula I arriba mencionada, en la que

R2 se selecciona de entre los radicales 3-hidroxipropilamino, 1-etil-2-hidroxiet¡lam¡no, 5-hidroxipentilamino, 1- D.L-hidroximetilpropilamino, aminoetilamino, 2-bis(hidroxietil)amino, 2-hidroxipropilamino, 2-hidroxietilamino, cloro, R-hidroximetil-pirrolidinilo, bencilaminohidroxietilo, R,S-aminohidroxihexilo, S-amino-2-fenilhidroxietilo, R- amino-3-fenilhidroxipropilo, R,S-aminohidroxipentilo, R-aminohidroxipropilo, S-aminohidroxipropilo R(-)N- pirrolidina hidroximetilo,

R9 se selecciona de entre metilo, isopropilo o ciclopentilo, y R6 se selecciona de entre

- bencilamino, 3-iodo-bencilamino, o isopentenilamino, cuando R9 representa una radical isopropilo,

- ciclohexilamino, ciclometilamino, o 3-hidroxibencilamino, cuando R9 representa un radical metilo, y

- bencilamino, cuando R9 representa un radical ciclopentilo.

Estos derivados corresponden a los isómeros ópticos y a las mezclas racémicas, llegado el caso a los isómeros geométricos.

En particular, la invención se refiere a la utilización de la 2-(R,S) (1-etil-2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-9- isopropilpurina o de la 2-(R)-(1-etil-2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-isopropilpurina, o aún de la 2-(S)-( 1 -etil-2- hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-isopropilpurina, en el tratamiento de la mucoviscidosis.

Dichos derivados de purinas son capaces de restaurar el direccionamiento de la proteína CFTR hacia las membranas plasmáticas de las células y constituyen por lo tanto unos compuestos de gran interés para el tratamiento de la mucoviscidosis.

Tal como se ilustra en los ejemplos, estos compuestos son particularmente eficaces para provocar la relocalización membranaria de la proteína delF58-CFTR en la mucoviscidosis, en la cual la proteína es retenida en el retículo endoplasmático, y para restaurar de este modo su capacidad de transporte transmembranario.

En la elaboración de los medicamentos, los principios activos, utilizados en cantidades terapéuticamente eficaces, se mezclan con los vehículos farmacéuticamente aceptables para el modo de administración elegido. Estos vehículos pueden ser sólidos o líquidos.

Así, para una administración por vía oral, los medicamentos se preparan en forma de pastillas, comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, gotas, jarabes y análogos. Tales medicamentos pueden contener de 1 a 1 mg de

principio activo por... [Seguir leyendo]

1. Derivados de purinas para su utilización en el tratamiento de la mucoviscidosis, caracterizados por que dichos derivados se seleccionan de entre la 2-(R, S)-(1-etil-2-hidroxietilamino)-6-benzilamino-9- isopropilpurina, la 2-(R)-(1-

etil-2-hidroxietilamino)-6-benzilamino-9-isopropilpurina y la 2-(S)-(1-etil-2-hidroxietilamino)-6-benzilamino-9-

isopropilpurina.

2. Derivados para su utilización según la reivindicación 1, caracterizados por que los derivados son utilizados para fabricar unos medicamentos preparados para una administración en forma de pastillas, comprimidos, grageas,

cápsulas, gotas o jarabes.

3. Derivados para su utilización según la reivindicación 1, caracterizados por que los derivados son utilizados para fabricar unos medicamentos preparados para su administración por vía inyectable, en forma de solución.

4. Derivados para su utilización según la reivindicación 1, caracterizados por que los derivados son utilizados para

fabricar unos medicamentos preparados para su administración en forma de aerosol.