Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina.

Un paquete farmacéutico para uso en un método para tratar una neoplasia en un sujeto,

comprendiendo dicho paquete farmacéutico un primer compuesto seleccionado de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7- etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, un éster, éter, carbamato o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un segundo compuesto seleccionado de vinorelbina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde dicho primer compuesto está en una dosis unitaria y en donde la dosis unitaria contiene de 50 a 300 mg de dicho primer compuesto.

Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina Antecedentes de la invención El cáncer demama es la neoplasiamaligna diagnosticada con mayor frecuencia en mujeres y una delas dos causas principales de muertes relacionadas con cáncer en mujeres en todo el mundo. La incidencia mundial del cáncer de mama es cada vez mayor, y se estima que la enfermedad afectará a 5 millones de mujeres en la próxima década. Los tratamientos permiten controlar los síntomas, prolongar la supervivencia y mantener la calidad de vida. Sin embargo, en aproximadamente 40% a 50% de todos los pacientes tratados con intención curativa se desarrollará una enfermedad metastásica incurable. Puesto que no existe cura para el cáncer de mama metastásico, los objetivos terapéuticos actuales son paliativos.

En diversos tipos de cáncer se observa la desregulación de la señalización de factores de crecimiento, asociada con una hiperactivación de los receptores ErbB. La familia de receptores ErbB incluye el ErbB-1 (también conocido como HER-1, receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ) , ErbB-2 (también conocido como neu o HER-2) , HER-3 (también conocido como ErbB-3) y HER-4 (también conocido como ErbB-4) . Se observa sobreexpresión de ErbB-1 en el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) (40%-80%) , cáncer de mama (14%-91%) y cáncer de páncreas (30%-89%) . En el NSCLC, en 10% a 30% de los pacientes también aparece activación por mutación de la amplificación de ErbB-1.

La sobreexpresión de ErbB-2, generalmente resultante de la amplificación del gen erbB-2, se observa en el tejido tumoral en 25% a 30% de los pacientes con cáncer de mama metastásico (MBC) y está asociada con transformación maligna. La sobreexpresión de ErbB-2 está asociada habitualmente con un fenotipomás agresivo del tumor, peor pronóstico global y tiempos hasta la recaída más cortos en todas las fases del desarrollo del cáncer. En mujeres con MBC, esta sobreexpresión confiere una resistencia relativa al tratamiento con quimioterapia tanto basada en antraciclinas/alquilantes como basada en taxano. La sobreexpresión de ErbB-2 en la oncogénesis ha sido estudiada principalmente en cánceres demama, pero también se observa en otros cánceres.

Entre los agentes terapéuticos actuales para cánceres, en concreto los que se caracterizan por sobreexpresión de ErbB-2, se encuentran la vinorelbina, el trastuzumab y el HKI-272. La vinorelbina, un alcaloide de la vinca semisintético que tiene amplia actividad antitumoral, actúa a través de la disrupción microtubular. La vinorelbina presenta un menor perfil de neurotoxicidad que la vincristina o la vinblastina. Se ha demostrado que la vinorelbina es menos tóxica para microtúbulos axonales que la vincristina o la vinblastina a concentraciones terapéuticas. En estudios realizados sobre sujetos con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con vinorelbina como agente único es al menos tan eficaz como otras quimioterapias, pero con un menor riesgo de toxicidad. Sin embargo, el riesgo de toxicidad aumenta en paralelo con el número detratamientos anticancerosos previos.

El trastuzumab (nombre de la marca HERCEPTIN®) es un anticuerpo monoclonal humanizado específico para el dominio extracelular de ErbB-2. Presenta una ventaja clínica significativa y actividad antitumoral significativa cuando se usa en solitario o en combinación con taxanos en el cáncer de mama metastásico en el tratamiento de primera línea o en pacientes que presentan progresión tumoral después de quimioterapia. Debido a la mejora de la supervivencia, las terapias basadas en trastuzumab se han convertido en tratamientos de referencia para mujeres con MBC positivo para ErbB-2. Para mujeres con enfermedad avanzada o metastásica, el cáncer de mama eventualmente recidiva a pesar del tratamiento con trastuzumab. La terapia basada en trastuzumab también está asociada a una toxicidad cardiaca potencial. Ciertas células de cáncer de mama son resistentes a trastuzumab debido a la aparición de mutaciones secundarias de ErbB-2, tales como truncamiento del receptor ErbB-2 del dominio extracelular. Tales mutaciones pueden dar lugar a células cancerosas que no sean reconocidas por el anticuerpo.

En estudios recientes se ha utilizado trastuzumab en combinación, bien con vinorelbina o bien con taxano (paclitaxel con o sin carboplatino, o bien docetaxel) para tratar pacientes con MBC con sobreexpresión de ErbB-2. Como se esperaba, la toxicidad de grado más frecuente observada con la combinación de trastuzumab y vinorelbina fue la neutropenia.

El HKI-272 es un pan-inhibidor irreversible de receptor ErbB, de molécula pequeña y específico para receptor de factor de crecimiento epidérmico (ErbB-1 o EGFR) , ErbB-2 (HER-2) y ErbB-4 (HER-4) . El HKI-272 bloquea la actividad de cinasa del receptor por unión al sitio de unión a adenosintrifosfato (ATP) intracelular del receptor. El HKI-272 bloquea la autofosforilación del receptor ErbB en las células a dosis consistentes con la inhibición de la proliferación celular. In vitro, el HKI-272 en solitario inhibe la actividad de cinasa de ErbB-1, ErbB-2 y HER-4, inhibe el crecimiento de células tumorales en líneas de células tumorales de mama y de pulmón, y manifiesta una potente inhibición del crecimiento de células de cáncer de pulmón resistentes a gefitinib o erlotinib. In vivo, el HKI-272 bloquea el crecimiento tumoral en modelos animales de xenoinjerto. En conjunto, HKI-272 es menos potente contra tumores ErbB-1-dependientes que frente a tumores ErbB-2-dependientes in vivo, a pesar de que tiene una actividad equivalente frente a las dos cinasas in vitro.

Continúa existiendo en la técnica la necesidad de métodos, regímenes, composiciones y kits terapéuticos que sean útiles en el tratamiento de cáncer demamametastásico y detumores sólidos.

Compendio de la invención Esta invención aborda la necesidad existente en la técnica de proporcionar regímenes, composiciones y métodos que utilicen un compuesto de HKI-272 y un compuesto de vinorelbina para tratar cánceres, tales como tumores sólidos y cáncer demamametastásico.

La presente invención proporciona un paquete farmacéutico para uso en un método para tratar una neoplasia en un sujeto, comprendiendo dicho paquete farmacéutico un primer compuesto seleccionado de (E) -N-{4-[3-cloro-4- (2piridinilmetoxi) anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino) -2-butenamida, un éster, éter, carbamato o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un segundo compuesto seleccionado de vinorelbina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde dicho primer compuesto está en una dosis unitaria y en donde la dosis unitaria contiene de 50 a 300 mg de dicho primer compuesto.

Se describen regímenes para tratar una neoplasia en un sujeto, e incluyen administrar un compuesto de vinorelbina y administrar un compuesto de HKI-272. Deseablemente, el compuesto de vinorelbina es vinorelbina y el compuesto de HKI-272 es HKI-272. En una realización, la neoplasia es cáncer demama.

Se describe un régimen para tratar un tumor sólido asociado con sobreexpresión o amplificación de HER-2 en un sujeto, en donde un ciclo del régimen incluye 21 días. El régimen incluye administrar por vía oral al menos una dosis unitaria de HKI-272 comenzando en el día 1 del ciclo, y administrar por vía intravenosa al menos una dosis unitaria de vinorelbina en Ios días 1 y 8 del ciclo.

Sedescribeun régimen para tratar un cáncer metastásico asociado con sobreexpresión o amplificación deHER-2 en un sujeto. Un ciclo del régimen incluye 21 días y el régimen incluye administrar por vía oral al menos una dosis unitaria de HKI-272 comenzando en el día 2 del ciclo y administrar por vía intravenosa al menos una dosis unitaria de vinorelbina en los días 1 y 8 del ciclo.

En otro aspecto, se proporciona un producto que comprende un compuesto de vinorelbina y compuesto de HKI-272 en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una neoplasia en unmamífero.

En un aspecto adicional, se proporciona un paquete farmacéutico para tratar una neoplasia en un mamífero individual eincluye (a) al menos una dosis unitaria de vinorelbina; y (b) al menos una dosis unitaria de HKI-272.

En otro aspecto, se describe una composición farmacéutica y contiene vinorelbina, HKI-272 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Además, se describe un método para tratar una neoplasia asociada con sobreexpresión o amplificación de HER-2 en un mamífero que lo necesite e incluye administrar una dosis unitaria de un compuesto de vinorelbina y administrar una dosis unitaria de un compuesto de HKI-272.

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1. Un paquete farmacéutico para uso en un método para tratar una neoplasia en un sujeto, comprendiendo dicho paquete farmacéutico un primer compuesto seleccionado de (E) -N-{4-[3-cloro-4- (2-piridinilmetoxi) anilino]-3-ciano-7etoxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino) -2-butenamida, un éster, éter, carbamato o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un segundo compuesto seleccionado de vinorelbina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde dicho primer compuesto está en una dosis unitaria y en donde la dosis unitaria contiene de 50 a 300mg de dicho primer compuesto.

2. El paquete farmacéutico para uso según la reivindicación 1, en donde la dosis unitaria contiene de 200 a 300 mg, de 240 a 300mg o bien al menos 240 mg del primer compuesto.

3. El paquete farmacéutico para uso según la reivindicación 1 ó 2, en dondela dosis unitaria es un comprimido.

4. El paquete farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el segundo compuesto está en una dosis unitaria y la dosis unitaria contiene de 5 a 500 mg, de 10 a 250 mg o bien al menos 240 mg del segundo compuesto.

5. El paquete farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el primer compuesto y el segundo compuesto pueden ser administrados concurrentemente, secuencialmente, simultáneamente, en un orden especificado. o según una relacióntemporal específica

6. El paquete farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho primer compuesto es (E) -N-{4-[3-cloro-4- (2-piridinil-metoxi) anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4- (dimetilamino) -2butenamida y/o en donde dicho segundo compuesto es vinorelbina.

7. El paquete farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicha neoplasia está seleccionada del grupo consistente en un cáncer de pulmón, cáncer de mama, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma de células transicionales, carcinoma neuroendocrino microcítico del cuello uterino y carcinoma neuroendocrinomacrocítico del cuello uterino.

8. El paquete farmacéutico para uso según la reivindicación 7, en donde dicha neoplasia es un cáncer demama.

9. El paquete farmacéutico para uso según la reivindicación 7 u 8, en donde dicha neoplasia es un tumor sólido avanzado.

10. El paquete farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde dicha neoplasia es metastásica.

11. El paquete farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde dicha neoplasia está asociada con sobreexpresión o amplificación de HER-2.

12. El paquete farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde dicho primer compuesto es administrado diariamente o al menos una vez al día.

13. El paquete farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde dicho primer compuesto es administrado en el día 1 o 2 de un régimen.

14. El paquete farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde

(a) dicho primer compuesto es administrado durante al menos 2 semanas continuas;

(b) la neoplasia o tumor es un tumor sólido asociado con sobreexpresión o amplificación de HER-2 en un sujeto, en donde el método comprende un régimen y en donde un ciclo del régimen incluye 21 días y el régimen incluye administración por vía oral de al menos una dosis unitaria del primer compuesto comenzando en el día 1 del ciclo, y administración por vía intravenosa de al menos una dosis unitaria del segundo compuesto en los días 1 y 8 del ciclo;

o bien

(c) en donde la neoplasia o tumor es un cáncer metastásico asociado con sobreexpresión o amplificación de HER-2 en un sujeto, en donde el método comprende un régimen y en donde un ciclo del régimen incluye 21 días y el régimen incluye administración por vía oral de al menos una dosis unitaria del primer compuesto comenzando en el día 2 del ciclo, y administración por vía intravenosa de al menos una dosis unitaria del segundo compuesto en los días 1 y 8 del ciclo.

15. El paquete farmacéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde a dicho sujeto se le ha administrado con anterioridadlapatinib.