Composición farmacéutica que contiene neurotoxina botulínica A2.

Toxina botulínica tipo A2 para uso terapéutico, con la condición de que dicha toxina botulínica A2 no se utilice para tratar el hirsutismo o hipertricosis.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2005/003036.

Solicitante: Ipsen Biopharm Limited.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: Ash Road, Wrexham Industrial Estate Wrexham LL13 9UF REINO UNIDO.

Inventor/es: WEBB, PAUL, PANJWANI,NAVEED, PICKETT,ANDY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/48 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que actúan sobre enlaces peptídicos (3.4).
  • A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
  • A61P11/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
  • A61P13/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10).
  • A61P17/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
  • A61P21/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema muscular o neuromuscular.
  • A61P25/14 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › para el tratamiento de movimientos anormales, p.ej. corea, disquinesia.
  • A61P27/00 A61P […] › Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • A61P5/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino.

PDF original: ES-2526912_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica que contiene neurotoxina botulínica A2

La invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene neurotoxina botulínica tipo A2.

La neurotoxina botulínica más utilizada actualmente es la neurotoxina botulínica tipo A. Esta neurotoxina se produce durante la fermentación en presencia de cepas de Clostridium botulinum. Los complejos de neurotoxina botulínica tipo A (que incluyen neurotoxina botulínica tipo A y al menos otra proteína no tóxica) son principios activos ampliamente utilizados en la medicina moderna. Un ejemplo de una composición farmacéutica basada en un complejo de ese tipo es el producto Dysport<(R)> actualmente comercializado por la compañía de los solicitantes. Entre las indicaciones médicas más comunes para las que se podría usar un complejo de neurotoxina botulínica tipo A, se puede mencionar el tratamiento de una serie de trastornos musculares (p. ej. blefarospasmo, espasmo hemifacial, tortícolis, espasticidad, cefalea por tensión, dolor de espalda o arrugas), así como otros trastornos tales como la migraña. Alternativamente, la toxina botulínica de alta pureza (esto es, neurotoxina botulínica exenta de sus proteínas complejantes no tóxicas) puede reemplazar al correspondiente complejo de toxina botulínica como se describe en las solicitudes PCT WO 96/11699 o WO 97/3564.

Actualmente, las composiciones de neurotoxina botulínica comercializadas contienen seroalbúmina humana. Sin embargo, se han expresado algunas reservas acerca de la albúmina (véase p. ej. la solicitud PCT WO 1/58472). Por esta razón, la industria farmacéutica está considerando ahora encontrar agentes estabilizantes alternativos a la albúmina mediante otros agentes estabilizantes en las composiciones farmacéuticas.

Una posible solución está descrita en la solicitud de patente PCT WO 1/58472. En este documento, la albúmina es reemplazada por un polisacárldo, esto es, un polímero de más de dos monómeros de moléculas de sacáridos, que desempeña el papel de estabilizador en la composición de neurotoxina botulínica.

Una solución alternativa es la descrita en la solicitud de patente PCT WO 97/3564 o en las patentes de Estados Unidos números 5.512.547 y 5.756.468. En estos documentos, se describe que la neurotoxina botulínica pura (esto es, neurotoxina botulínica exenta de sus proteínas complejantes no tóxicas) se puede estabilizar portrehalosa.

El solicitante ha descubierto inesperadamente que un tensloactlvo tiene suficientes efectos estabilizantes para reemplazar a la albúmina, al polisacárido de la solicitud de patente PCT WO 1/58472 o a la trehalosa de la solicitud de patente PCT WO 97/3564 en las composiciones de neurotoxina botulínica.

La invención por lo tanto se refiere al uso de un tensioactivo para estabilizar una composición farmacéutica sólida o líquida que contiene como principio activo una toxina botulínica tipo A2.

Por toxina botulínica se debe entender una toxina botulínica natural o cualquier toxina botulínica producida por técnicas recombinantes.

Por toxina botulínica natural se debe entender o bien una neurotoxina botulínica de alta pureza derivada de Clostridium spp o bien un complejo de neurotoxina botulínica derivada de Clostridium spp.

Por neurotoxina botulínica de alta pureza, en la presente solicitud, se quiere decir una neurotoxina botulínica libre de los complejos que incluyen al menos otra proteína. En otras palabras, una neurotoxina botulínica de alta pureza no contiene cantidades significativas de ninguna otra proteína derivada de Clostridium spp aparte de la neurotoxina botulínica.

Además, según la presente invención, los complejos de neurotoxina botulínica y las neurotoxlnas botulínlcas de alta pureza serán el complejo de neurotoxina botulínica y la neurotoxina botulínica de alta pureza de tipo A2.

La toxina botulínica clásica de tipo A (esto es, el principio activo de los productos comercializados Dysport y Botox) es denominada cada vez más por los expertos en la técnica como toxina botulínica tipo A1. Esto es para distinguirla de la toxina botulínica tipo A2 aislada originalmente de los casos de botullsmo en niños en 199, que es una toxina botulínica inmunológicamente y bioquímicamente distinta. En la presente solicitud de patente, se utilizará por lo tanto esta nomenclatura.

Los organismos Clostridium botulinum que producen la toxina tipo A2 fueron Identificados por primera vez en 199 en Japón, a partir de múltiples casos de botulismo infantil (Sakaguchl et al., Int. J. Food MIcroblol. (199), 11, 231 - 242). El botulismo infantil, o botulismo de colonización intestinal es diferente del botulismo provocado por alimentos en que la toxina se produce después de la infección del paciente, en lugar de pre-formarse en el alimento. Las cepas de aislados clínicos más estrechamente asociadas con la toxina tipo A2 son Kyoto-F, Chiba-H, Y-836, 713-H, 715-H y KZ1 828, aunque algunas otras han sido caracterizadas como tipo A2 por métodos moleculares (Córdoba et al., System. Appl. Microbiol. (1995), 18, 13-22; Franciosa et al, resumen presentado en el 4th Interagency Botulism Research Coordinating Committee (IBRCC) Meeting, November 23).

La toxina botulínica tipo A2 es una neurotoxina única que se ha demostrado que es un tipo de toxina distinto cuando se compara con otras toxinas botulínicas tipos A - G. La toxina botulínica tipo A2 se diferencia de la toxina tipo A1 en

sus características genéticas moleculares, en sus características bioquímicas y en sus características inmunológicas.

A nivel genético molecular, la organización del conjunto de genes de neurotoxina tipo A2 es distinta de todos los otros tipos de toxina botulínica. Muchos tipos de toxina botulínica, incluyendo las toxinas botulínicas tipo A, se encuentran como complejos de neurotoxina con proteínas hemaglutininas (HA) como componentes del complejo. Los genes que codifican estas proteínas HA (HA17, HA34 y HA7) están contenidos en el conjunto de genes de neurotoxinas de organismos tipo A, B, C, D y G, pero están totalmente ausentes en el conjunto de genes de neurotoxina tipo A2. El conjunto de genes de neurotoxina tipo A2 contiene también genes reguladores tales como p47, que están ausentes en los conjuntos de genes de neurotoxina tipo A1. Adicionalmente, la secuencia de la proteína NTNH del complejo de toxina tipo A2 se ha demostrado que es un mosaico de secuencias de genes NTNH tipo C y tipo A1 (Kubota et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), 224(3), 843-848).

La toxina tipo A2 y la toxina tipo A1 también difieren marcadamente en las características bioquímicas del complejo de toxina purificada. Mientras que el complejo de toxina tipo A1 contiene la proteína NTNH, y al menos tres proteínas HA (HA17, HA34 y HA7), el complejo de toxina tipo A2 solamente contiene una proteína NTNH y carece de las proteínas HA(Sakaguch¡ et al., Int. J. Food Microbiol. (199), 11, 231-242). La propia molécula de neurotoxina difiere en peso molecular, siendo la cadena pesada de 11 kDa en la toxina tipo A2 y de 93 kDa en la toxina tipo A1, y presenta diferente sensibilidad para las proteasas (Kozaki et al., Microbiol. Immunol. (1995), 39(1), 161-1 A). La secuencia de aminoácidos de las toxinas tipo A2 y tipo A1 son notablemente diferentes, particularmente en la región de la cadena pesada, donde 19 de los 847 aminoácidos son diferentes entre los dos tipos de toxinas (13 % de diferencia) (Córdoba et al., System. Appl. Microbiol. (1995), 18, 13-22). Las secuencias de cadena pesada de aislados de toxinas tipo A1, por contraste, difieren típicamente en menos de un 2 %. Las cadenas pesadas de las neurotoxinas botulínicas son responsables de funciones biológicas clave de la molécula, incluyendo la unión del receptor a las células diana y el tráfico intracelular (Zhang et al., Gene (23), 315, 21-32). En efecto, los estudios de unión de las neurotoxinas A2 y A1 han demostrado diferentes características de unión de las dos toxinas a sinaptosomas purificadas (Kozaki et al., Microbiol. Immunol. (1995), 39(1), 767-74).

La toxina botulínica tipo A2 es también inmunológicamente distinta. Se ha demostrado que los anticuerpos creados contra la toxina tipo A no reconocen la toxina botulínica tipo A2 (y viceversa) en experimentos de inmunodifusión, ELISA y transferencias Western (Sakaguchi etal., Int. J. Food Microbiol. (199), 11, 231-242; Kozaki et al., Microbiol. Immunol. (1995), 39(1), 767-74). Muy significativamente, sin embargo, los anticuerpos contra las toxinas tipo A1, aunque son capaces de neutralizar la toxicidad de la toxina tipo A1 en ratones, no pueden neutralizar las toxinas tipo A2 en experimentos paralelos de toxicidad en ratones (Kozaki et al., Microbiol.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Toxina botulfnica tipo A2 para uso terapéutico, con la condición de que dicha toxina botulínica A2 no se utilice para tratar el hirsutismo o hipertricosis.

2. Toxina botulínica tipo A2 para uso terapéutico según la reivindicación 1, en donde dicha toxina botulínica tipo A2 es complejo de neurotoxina botulínica tipo A2 o neurotoxina botulínica de alta pureza tipo A2 y en donde dicha toxina botulínica tipo A2 es parte de una composición farmacéutica sólida o líquida que comprende además un tensioactivo, preferiblemente un tensioactivo no iónico.

3. Toxina botulínica tipo A2 para uso terapéutico según la reivindicación 2, en donde dicha composición farmacéutica sólida o líquida comprende además un agente cristalino, preferiblemente cloruro de sodio.

4. Toxina botulínica tipo A2 para uso terapéutico según la reivindicación 2 o 3, en donde dicha composición farmacéutica sólida o líquida comprende además un tampón para mantener el pH entre 5,5 y 7,5, preferiblemente entre 5,8 y 7,.

5. Toxina botulínica tipo A2 para uso terapéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde dicha composición farmacéutica sólida o líquida comprende además un disacárido, preferiblemente elegido del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa, lactosa y manitol.

6. Toxina botulínica tipo A2 para uso terapéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde dicho tensioactivo es un tensioactivo no iónico elegido del grupo que consiste en polisorbatos y copolímeros de bloque.

7. Toxina botulínica tipo A2 para uso terapéutico según la reivindicación 6, en donde el tensioactivo no iónico se elige del grupo que consiste en polisorbatos que tienen un grado medio de polimerización que varía de 2 a 1 unidades monómeras y poloxámeros.

8. Toxina botulínica tipo A2 para uso terapéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde dicho tensioactivo no iónico es polisorbato 8.

9. Toxina botulínica tipo A2 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de una enfermedad, condición o síndrome elegido de los siguientes: trastornos oftalmológicos, trastornos del movimiento, trastornos otorrinolaringológicos, trastornos gastrointestinales, trastornos urogenitales, trastornos dermatológicos, trastornos de dolor, trastornos inflamatorios, trastornos secretores, trastornos respiratorios, trastornos hipertróficos, trastornos articulares, trastornos endocrinos, enfermedades autolnmunes, enfermedades proliferativas, lesiones traumáticas y trastornos veterinarios.

1. El uso no terapéutico de la toxina botulínica tipo A2 para el tratamiento de trastornos cosméticos seleccionados del grupo que consiste en:

defectos de la piel;

asimetría facial;

arrugas seleccionadas de las líneas de expresión del entrecejo y las arrugas faciales;

boca hacia abajo; y

pérdida del cabello;

comprendiendo dicho uso la administración de una dosis eficaz de toxina botulínica tipo A2 al área afectada por el trastorno cosmético.

11. El uso según la reivindicación 1, en donde dicha toxina botulínica tipo A2 es complejo de neurotoxina botulínica tipo A2 o neurotoxina botulínica de alta pureza tipo A2 y en donde dicha toxina botulínica tipo A2 es parte de una composición farmacéutica sólida o líquida que comprende además un tensioactivo.

12. El uso según la reivindicación 11, en donde dicha composición farmacéutica sólida o líquida comprende además uno o más de los siguientes Ingredientes:

un agente cristalino,

un tampón para mantener el pH entre 5,5 y 7,5;

un disacárido.

13. El uso según la reivindicación 12, en donde

dicho tensioactivo se elige del grupo que consiste en polisorbatos que tienen un grado medio de polimerización que varía de 2 a 1 unidades monómeras y poloxámeros;

dicho agente cristalino es cloruro de sodio;

dicho tampón mantiene el pH entre 5,8 y 7,;

dicho disacárido se elige del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa, lactosa y manitol.

14. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde dicho tensioactivo es polisorbato 8.


 

Patentes similares o relacionadas:

Derivados de benzoxazinona para el tratamiento de enfermedades cutáneas, del 29 de Julio de 2020, de Sixera Pharma AB: Un compuesto según la Fórmula I **(Ver fórmula)** en donde R es -S-CH3 o -Cl, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Pomada, del 29 de Julio de 2020, de OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Pomada que comprende un compuesto de oxazol representado por la siguiente fórmula : **(Ver fórmula)** y un componente de base, en la […]

Preparación externa líquida, del 29 de Julio de 2020, de HISAMITSU PHARMACEUTICAL CO. INC.: Una preparación tópica líquida, que comprende: agua; oxibutinina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y un éster de ácido dicarboxílico, […]

Uso de un compuesto que comprende al menos una función nucleófila para la captura de compuestos de carbonilo que resultan de la reacción entre uno o más compuestos que constituyen el sebo y el ozono, del 22 de Julio de 2020, de L'OREAL: Compuestos A que tienen una o más funciones nucleófilas FA capaces de reaccionar con uno o más compuestos carbonílicos B que resultan de la reacción entre uno o más compuestos […]

Analógicos biaromáticos de vitamina D, del 15 de Julio de 2020, de DSM IP ASSETS B.V.: Compuesto según la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que · X e Y son ambos -CH2-, o uno de X e Y es -CH2- y el otro es -O-; y · R1 es un grupo metilo […]

Composición tópica que comprende extractos de boldo y de reina de los prados, destinada a un animal, y sus aplicaciones, del 6 de Julio de 2020, de Virbac SA: Composición tópica para animales, caracterizada por que comprende en un medio fisiológicamente aceptable extractos de boldo Peumus boldus y extractos de reina […]

Composiciones farmacéuticas para uso tópico basadas en ácido hialurónico sulfatado como promotor de absorción de la piel, del 1 de Julio de 2020, de FIDIA FARMACEUTICI S.P.A.: Una composición farmacéutica para uso tópico que contiene ácido hialurónico sulfatado como promotor de absorción de la piel de diclofenaco, ketoprofeno, ibuprofeno […]

Composición a base de fenol y sus usos, del 26 de Junio de 2020, de Deprez, Philippe: La presente invención se refiere a una composición para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad de la piel, donde la composición […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .