Formulaciones multiparticuladas de pantoprazol.

Componentes multiparticulados de pantoprazol con liberación reducida en condiciones gástricas y liberación rápida a pH neutro,

en los que cada uno de dichos componentes multiparticulados comprende:

un centro esferoide que contiene, p/p basado en el centro no recubierto seco, 25 a 30% de celulosa microcristalina, 4 5 a 6% de polisorbato 80,14 a 16% de crospovidona, 0,5 a 2% de hipromelosa 2208, a 8% de carbonato de sodio y

aproximadamente 45% de pantoprazol sódico sesquihidratado;

un recubrimiento de sellado inicial sobre el centro esferoide y

un recubrimiento entérico sobre el recubrimiento de sellado inicial.

Formulaciones multiparticuladas de pantoprazol.

Antecedentes de la invención El pantoprazol, 5- (difluorometoxi) -2-[ (3, 4-dimetoxi-2-piriril) metilsulfinil]-1H-benzimidazol, es un inhibidor de H+/K+adenosina trifosfato (ATP, por sus siglas en inglés) (también conocido como inhibidor de la bomba de ácido o de la bomba de protones (PPI, por sus siglas en inglés) , es una enzima presente en las células parietales gástricas. Se cree que estos fármacos son metabolizados en las células parietales a metabolitos de sulfenamida activos que inactivan el grupo sulfidrilo de la bomba de protones, reduciendo así la secreción de iones hidrógeno. Los PPI son generalmente bases débiles lipófilas con deficiente solubilidad en agua a pH bajo. Muchos PPI son inestables en disoluciones de pH bajo y experimentan rápida degradación catalizada por ácido y son relativamente estables a pH neutro o alto.

Las formulaciones orales comerciales actuales de pantoprazol sódico son comprimidos recubiertos de única unidad. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5997903, que describe formas orales de pantoprazol que consisten en un centro, una capa intermedia y una capa exterior. El recubrimiento actual presenta una tendencia a causar una pegajosidad no deseable del comprimido a la región gastrointestinal.

Las formulaciones multiparticuladas, debido a su naturaleza de dispersión en la región gastrointestinal, muestran un efecto alimenticio y variabilidad, reducidos, en los tiempos de vaciado gástrico, proporcionando de ese modo variabilidad inter e intra-individuo reducida, cuando se compara con comprimidos de única unidad (Intl. Journal of Pharmaceutics 140 [1.996] 229-235) .

La patente internacional WO 96/01624 describe una forma farmacéutica comprimida de múltiples unidades que comprende una sustancia activa en la forma de un inhibidor de H+K+ATPasa, lábil, ácido. La patente de EE.UU. 6159499 describe una composición exenta de compuestos de reacción alcalina que comprende: (a) un centro que contiene un principio activo de benzimidazol, lábil ácido, estando constituido dicho centro por núcleos y dicho ingrediente activo mezclado junto y después comprimido junto y no estando dicho principio activo en la forma de una sal alcalina; (b) una capa intermedia y (c) una capa entérica. La patente de EE.UU. 6365184 describe una forma farmacéutica oral que comprende un inhibidor de la bomba de protones susceptible de ácido y uno o más AINE en una formulación fijada, en la que el inhibidor de la bomba de protones está protegido por una capa de recubrimiento entérico. La patente internacional WO 99/48498 describe una formulación sobre gránulos que tienen un centro sustancialmente inerte recubierto con una capa de recubrimiento interna que comprende el benzimidazol, un disgregante y un tensioactivo en una matriz de una sustancia de recubrimiento fundida.

Se han realizado diversos intentos sin éxito en el pasado para desarrollar una formulación multiparticulada de pantoprazol. Sin embargo, estos intentos proporcionaron componentes multiparticulados que no fueron bioequivalentes a los comprimidos, sólo se encontró el 70% de biodisponibilidad relativa. Otro intento que usó diferentes tecnologías -recubrimiento de semillas para confites y extrusión/esferonización, dio como resultado un producto que no proporcionaba la liberación apropiada en condiciones ácidas. Además, estos intentos proporcionaron un producto que no era estable, como se observó por decoloración, cuando se almacenó a temperatura ambiente.

Sumario de la invención La invención proporciona una formulación de pantoprazol multiparticulada, estable, que proporciona variabilidad inter e intra-individuo reducida como se define en las reivindicaciones.

En una realización, los componentes multiparticulados de pantoprazol de la invención están constituidos por un centro esferoide que comprende pantoprazol o un enantiómero del mismo, o una sal o hidrato del mismo, al menos un tensioactivo, al menos un disgregante, y aproximadamente 1% a aproximadamente 2% p/p de agua; un recubrimiento entérico sobre el centro, comprendiendo dicho recubrimiento entérico un copolímero de ácido metacrílico y metacrilatos en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 45% p/p del centro esferoide; en el que dichos componentes multiparticulados presentan un tamaño promedio de 1 mm de diámetro.

Ventajosamente, las formulaciones multiparticuladas de la invención son estables en condiciones de almacenamiento a temperatura ambiente durante al menos doce meses. Basándose en el análisis de tendencias usando los datos a temperatura ambiente de doce meses y los datos disponibles hasta la fecha de 6 meses 40 º C/75% de humedad relativa (HR) , los componentes multiparticulados de la invención deberían tener un tiempo de durabilidad de más de 2 años. Típicamente, una formulación multiparticulada de la invención se considera estable si retiene el 90% a 110% de su potencia durante el almacenaje del tiempo de durabilidad.

Esta formulación multiparticulada de pantoprazol de la invención es menos propensa a adherencia a las paredes intestinales, tubos nasogástricos y de gastrostomía y material de bolsa que proporciona de ese modo suministro predecible del producto farmacológico al sitio de liberación del fármaco. También proporciona un comienzo temprano de acción para alivio del dolor gastrointestinal y presenta una duración prolongada de acción. Esta formulación permite la dosificación a pacientes pediátricos y pacientes que presentan dificultad para tragar alimentos sólidos. Esta formulación también permite el suministro de fármacos vía tubos nasogástricos y de gastrostomía.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona una formulación multiparticulada de pantoprazol con una combinación única de excipientes y un tensioactivo (por ejemplo, polisorbato 80) que son compatibles con pantoprazol sódico en presencia de un entorno de pH alcalino. Además, la invención proporciona un procedimiento que utiliza bajo cizallamiento durante la granulación y baja temperatura durante el secado para la preparación del componente multiparticulado. Este procedimiento contribuye a la estabilidad del centro de los componentes multiparticulados de la invención.

En un aspecto, la invención proporciona formulaciones multiparticuladas de pantoprazol que tienen liberación reducida en condiciones gástricas y liberación rápida a pH neutro, es decir, en la región gastrointestinal inferior.

La formulación multiparticulada de pantoprazol sódico de la invención proporciona un sistema mejorado para el suministro de pantoprazol a pacientes. La formulación comercializada actual es un comprimido monolítico único. La presente formulación de esferoides multiparticulados, que es adaptable para uso en una cápsula o un paquete de láminas, se puede preparar por extrusión/esferonización más tecnología de recubrimiento.

La composición del componente multiparticulado de la invención, y el recubrimiento entérico, por ejemplo, Eudragit, permite la liberación reducida a pH bajo (1) y liberación rápida a un pH neutro (~7) . Esto proporciona niveles en sangre del fármaco más rápidos, en pacientes, y de ese modo un comienzo de acción más rápido. El valor de Tretardo más pequeño de formulación multiparticulada cuando se compara con el de un comprimido monolítico único basándose en los resultados de los datos de perros indica el comienzo más rápido de acción de la formulación multiparticulada.

El uso de una formulación multiparticulada facilita la dosificación a pacientes pediátricos y a pacientes que presentan problemas para tragar, por dispersión de los esferoides en un líquido de suspensión o rociado/dispersión en un líquido de pH bajo como compota de manzana, previamente a la administración. El líquido de suspensión se podía realizar previamente a la administración mezclando una mezcla de material en polvo con agua. El tamaño más pequeño de los componentes multiparticulados, en una cápsula o bolsa o cualquier otro envase, también permite la dosificación por tubo nasogástrico o de gastrostomía.

Esta formulación permite un alivio más rápido del dolor GI y duración prolongada de acción (liberación extendida) , cuando se compara con el comprimido comercializado actual.

I. Componentes multiparticulados de la invención.

Convenientemente, los materiales multiparticulados están en el intervalo de aproximadamente 0, 1 a 2 mm o 0, 5 mm a 1, 5 mm o 0, 7 mm a 1, 25 mm o 0, 8 mm a 1 mm. En una realización, los componentes multiparticulados en una composición de la invención tienen de promedio 1 mm de diámetro. Típicamente, los componentes... [Seguir leyendo]

1. Componentes multiparticulados de pantoprazol con liberación reducida en condiciones gástricas y liberación rápida a pH neutro, en los que cada uno de dichos componentes multiparticulados comprende:

un centro esferoide que contiene, p/p basado en el centro no recubierto seco, 25 a 30% de celulosa microcristalina, 4 a 6% de polisorbato 80, 14 a 16% de crospovidona, 0, 5 a 2% de hipromelosa 2208, 5 a 8% de carbonato de sodio y aproximadamente 45% de pantoprazol sódico sesquihidratado;

un recubrimiento de sellado inicial sobre el centro esferoide y

un recubrimiento entérico sobre el recubrimiento de sellado inicial.

2. Componentes multiparticulados de pantoprazol según la reivindicación 1, que tienen liberación reducida en condiciones gástricas y liberación rápida a pH neutro, en los que cada uno de dichos componentes multiparticulados comprenden: un centro esferoide que contiene, p/p basado en el centro no recubierto seco, 27, 39% de celulosa microcristalina, 5, 00% de polisorbato 80, 15, 00% de crospovidona, 1, 00% de hipromelosa 2208, 6, 50% de carbonato de sodio y 45, 11% de pantoprazol sódico sesquihidratado;

un recubrimiento de sellado inicial sobre el centro esferoide y

un recubrimiento entérico sobre el recubrimiento de sellado inicial.

3. Componentes multiparticulados de pantoprazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en los que los componentes multiparticulados presentan un diámetro promedio de 1 mm.

4. Componentes multiparticulados de pantoprazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en los que el recubrimiento de sellado comprende hidroxipropilmetilcelulosa.

5. Componentes multiparticulados de pantoprazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en los que se aplica un recubrimiento de sellado final sobre el recubrimiento entérico.

6. Componentes multiparticulados de pantoprazol según la reivindicación 5, en los que el recubrimiento de sellado final es un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa.

7. Uso de componentes multiparticulados de pantoprazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento en el que dicho medicamento es útil para tratar enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , úlceras del estómago o duodeno o síndrome de Zollinger-Ellison en un ser humano.

8. Una formulación de pantoprazol para uso en la dosificación a pacientes pediátricos, comprendiendo dicha formulación una suspensión que comprende los componentes multiparticulados de pantoprazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un líquido de suspensión fisiológicamente compatible.

9. Una cápsula que comprende los componentes multiparticulados de pantoprazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

10. Un paquete de láminas que comprende los componentes multiparticulados de pantoprazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.