Expresión constitutiva de ligandos coestimuladores en linfocitos T transferidos de forma adoptiva.

Un linfocito T que comprende un receptor que se une a un antígeno tumoral y ligandos coestimuladores exógenos 4-1BBL y -CD80 para uso en el tratamiento o la prevención de una neoplasia en un sujeto.

Expresión constitutiva de ligandos coestimuladores en linfocitos T transferidos de forma adoptiva Antecedentes de la invención

El cáncer de próstata es el cáncer más frecuente en hombres en los Estados Unidos y es la causa de casi 31.000 muertes cada año. Cuando se diagnostica pronto, el cáncer puede tratarse eficazmente por cirugía o radiación. La enfermedad residual postquirúrgica requiere radiación y/o terapia hormonal, que puede evitar la progresión tumoral y metástasis. En la actualidad, no existe tratamiento curativo para cáncer de próstata metastásico refractario para hormonas. La inmunoterapia es una terapia dirigida que en principio posibilita el tratamiento de tales cánceres. Siguen existiendo obstáculos para inducir la inmunidad tumoral, lo que requiere la expansión de linfocitos T citotóxicos a números suficientes para mediar en el rechazo de tumores. Entre los mecanismos que limitan la sensibilización de linfocitos T eficaz y el rechazo de tumores está la ausencia inherente de ligandos coestimuladores en muchos tumores malignos.

Sumario de la invención

La divulgación generalmente proporciona células inmunosensibles, incluyendo linfocitos T y linfocitos Citolíticos Naturales (NK), que expresan al menos uno de un receptor que reconoce antígenos y un ligando coestimulador y procedimientos de uso de los mismos para el tratamiento de neoplasia, enfermedad infecciosa y otras patologías.

En un aspecto, la divulgación generalmente proporciona un linfocito T que comprende un receptor que se une a un antígeno y ligandos coestimuladores exógenos 4-1BBL, CD80, OX40L, CD70 y CD30L.

En otro aspecto, la divulgación proporciona un linfocito T específico de virus que expresa un vector (por ejemplo, un vector de expresión) que codifica un polipéptido seleccionado de uno cualquiera o más de CD80, 4-1 BBL, ÓX40L, CD70 y CD30L En una realización, el linfocito T específico de virus reconoce un virus seleccionado de uno cualquier o más de citomegalovirus (CMV), Virus de Epstein Barr (VEB), Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) y antígenos de virus de la gripe.

En otro aspecto más, la divulgación proporciona un linfocito T específico de antígeno tumoral que expresa un vector que codifica un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en CD80, 4-1 BBL, OX40L, CD70 y CD30L. En una realización, la célula expresa CD80 y 4-1 BBL. En otra realización, el vector es un vector retroviral (por ejemplo, gamma-retroviral o lentiviral); también puede ser no viral.

En otro aspecto más, la divulgación proporciona un procedimiento para modular una respuesta inmunitaria en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de una célula inmunosensible de cualquier aspecto previo. En una realización, el procedimiento aumenta o reduce una respuesta inmunitaria. En otra realización, el procedimiento aumenta la autotolerancia o aumenta la tolerancia a un trasplante de órgano.

En otro aspecto más, la invención proporciona un linfocito T que comprende un receptor que se une a un antígeno tumoral y ligandos coestimuladores exógenos CD80 y 4-1 BBL para su uso en el tratamiento o prevención de una neoplasia en un sujeto. En una realización, la neoplasia se selecciona de uno cualquier o más de cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama y glioblastoma. En otra realización, el antígeno tumoral es antígeno de membrana específico de próstata, CD19, NY-ESO-1, WT-1, hTERT o mesotelina.

En otro aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para imponer tolerancia en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de una célula inmunosensible que comprende un receptor que se une a un antígeno y un vector que codifica un ligando coestimulador. En una realización, el procedimiento previene o reduce una enfermedad autoinmune o una enfermedad asociada con trasplante alogénico.

En otro aspecto más, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar o prevenir una infección por patógenos en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de una célula inmunosensible que comprende un receptor que se une a un antígeno viral y un vector que codifica un ligando coestimulador. En una realización, el patógeno es un virus, bacteria, hongo, protozoo o parásito. En otra realización, el virus se selecciona de uno cualquiera o más de citomegalovirus (CMV), Virus de Epstein Barr (VEB), Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) y virus de la gripe. En otra realización más, la célula es un linfocito T, un linfocito Citolítico Natural (NK) o un linfocito T citotóxico (CTL).

En otro aspecto más, la divulgación proporciona un procedimiento para producir una célula inmunosensible específica de antígeno, comprendiendo el procedimiento introducir en la célula inmunosensible una secuencia de ácido nucleico que codifique un receptor de antígeno quimérico, en el que el receptor de antígeno quimérico comprende un dominio de unión a antígeno acoplado a un dominio de señalización intracelular que activa una célula inmunosensible. En una realización, la célula inmunosensible es un linfocito T, CTL o linfocito NK. En otra realización, el dominio de unión a antígeno es un dominio de unión a antígeno tumoral. En otra realización más, el

antígeno tumoral es antígeno de membrana específico de próstata (PSMA). En otra realización más, el dominio de señalización intracelular activa un linfocito T, linfocito CTL o linfocito NK. En otra realización más, el dominio de señalización intracelular es el dominio de señalización de cadena %.

En otro aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar una neoplasia en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un linfocito T que comprende un antígeno tumoral y un complejo presentador de antígenos que comprende al menos dos ligandos coestimuladores, en el que al menos uno de los dos ligandos coestimuladores se seleccionan de uno cualquiera o más de un ligando de factor de necrosis tumoral (TNF) y un ligando de la superfamilia de inmunoglobulina (Ig) y combinaciones de los mismos, tratando de este modo cáncer en el sujeto.

En otro aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar una neoplasia en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un linfocito Citolítico Natural (NK) que comprende un antígeno tumoral y un complejo presentador de antígenos que comprende al menos dos ligandos coestimuladores, en el que al menos uno de los dos ligandos coestimuladores se selecciona de uno cualquiera o más de un ligando de factor de necrosis tumoral (TNF) y un ligando de la superfamilia de inmunoglobulina (Ig) y combinaciones de los mismos, tratando de este modo cáncer en el sujeto. En una realización, el ligando de TNF se selecciona de uno cualquiera o más de 4-1BBL, OX40L, CD70, CD30L y LIGHT. En otra realización, el ligando de la superfamilia de Ig se selecciona de CD80 y CD86. En otra realización más, la célula expresa al menos dos ligandos coestimuladores, en los que uno es un ligando de TNF (por ejemplo, 4-1 BBL) y el otro es un ligando de la superfamilia de Ig (por ejemplo, CD80).

En otro aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad infecciosa en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un linfocito T que comprende un receptor específico para un antígeno viral y un complejo presentador de antígenos que comprende al menos dos ligandos coestimuladores, en el que al menos uno de los dos ligandos coestimuladores se selecciona de uno cualquiera o más de un ligando de factor de necrosis tumoral (TNF) y un ligando de la superfamilia de inmunoglobulina (Ig) y combinaciones de los mismos, tratando de este modo la enfermedad infecciosa en el sujeto.

En otro aspecto más, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad infecciosa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un linfocito Citolítico Natural (NK) que comprende un receptor específico para un antígeno viral y un complejo presentador de antígenos que comprende al menos dos ligandos coestimuladores, en el que al menos uno de los dos ligandos coestimuladores se selecciona de uno cualquiera o más de un ligando de factor de necrosis tumoral (TNF) y un ligando de la superfamilia de inmunoglobulina (Ig) y combinaciones de los mismos, tratando de este modo la enfermedad infecciosa en el sujeto. En una realización, el sujeto es un sujeto inmunocomprometido. En otra realización, el ligando de TNF... [Seguir leyendo]

1. Un linfocito T que comprende un receptor que se une a un antígeno tumoral y ligandos coestimuladores exógenos 4-1BBL y -CD80 para uso en el tratamiento o la prevención de una neoplasia en un sujeto.

2. El linfocito T de la reivindicación 1, en el que la neoplasia se selecciona del grupo que consiste en cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama y glioblastoma.

3. El linfocito T de la reivindicación 1, en el que el antígeno tumoral es un antígeno de membrana específico de 10 próstata, CD19, NY-ESO-1, WT-1, hTERT y mesotelina.

4. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de una neoplasia, que comprende una cantidad eficaz de un linfocito T específico de antígeno tumoral que comprende un receptor que se une a un antígeno tumoral, y ligandos coestimuladores 4-1 BBL y CD80 en un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende además una citocina seleccionada del grupo que consiste en IL-2, IL-3, IL-6, IL-11, IL-12, IL7, IL15, IL21, factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos, interferón alfa, beta o gamma y eritropoyetina.