Derivados de triciclopirazol.

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

donde:

n es 0 o 1;

R1,

R2 y R4, cada uno independientemente de los otros, se seleccionan del grupo consistente en -Ra, - CORa, -CONHRa, -SO2Ra y -COORa;

R3 es un grupo -NRaRb o -ORa;

donde Ra y Rb, diferentes o iguales, son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6 lineal o ramificado, alquinilo C2-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil alquilo C1-C6, heterociclilo, heterociclil alquilo C1-C6, arilo, aril alquilo C1-C6, heteroarilo y heteroaril alquilo C1-C6, o tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, tanto Ra como Rb, pueden formar un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido opcionalmente, conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional o grupo heteroatómico seleccionado de entre S, O, N o NH,

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Derivados de triciclopirazol

La presente invención se refiere a ciertos derivados sustituidos de compuestos de triciclopirazol que modulan la actividad de proteína cinasas. Por consiguiente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por una actividad proteína cinasa desregulada. La presente invención se refiere también a métodos para la preparación de estos compuestos, bibliotecas combinatorias de los mismos, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y al uso de estos compuestos en métodos de tratamiento de enfermedades.

La disfunción de las proteína cinasas (PKs, del inglés protein kinases) es el rasgo distintivo de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en los cánceres humanos codifican para PKs. Las actividades mejoradas de las PKs también están involucradas en muchas enfermedades no malignas, como la hiperplasia benigna de próstata, la adenomatosis familiar, la poliposis, la neurofibromatosis, la psoriasis, la proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis, la glomerulonefritis y la estenosis y reestenosis post-quirúrgica.

Las PKs también están implicadas en estados inflamatorios y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PKs pueden jugar también un papel importante en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.

Como referencia general sobre el mal funcionamiento o falta de regulación de las PKs, véase por ejemplo, Current Opinión in Chemical Biology 1999, 3, 459-465 y Carcinogenesis 28, 29, 187 - 191.

Los derivados sustituidos de hexahidroarilquinolizina útiles como antidiabéticos, antidepresivos, antihipertensivos e inhibidores de la agregación plaquetaria en sangre se describen en el documento EP154142 A en nombre de Merck and Co.

La síntesis de derivados de 1H-imidazo[1,2-a]pirazolo[3,4-c]piridina se describe en Chemical & Pharmaceutical Bulletin (199), 38(9), 2352-6, sin informar de ninguna actividad biológica.

Derivados tricíclicos de 5,6-dihidro-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina como inhibidores de fosfodiesterasa útiles en el tratamiento de estados inflamatorios, asma, artritis, bronquitis, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, psoriasis, rinitis alérgica, dermatitis, así como SIDA, shock séptico y otras enfermedades tales como caquexia se describen en el documento WO963948 a nombre de Pfizer Inc.

Derivados de pirrolo[2,1-a]isoquinolinas, pirrolo[1,2-a]quinolinas, pirrolo[2,1-a]isobenzazepinas y pirrolo[1,2- ajbenzazepinas dotados de actividad antineoplásica se describen en Journal of Medicinal Chemistry (1988), 31(11), 297-12.

Pirrolo[2,1 -ajisoquinolinas como inhibidores de fosfodiesterasa 1a útiles en el tratamiento del cáncer, se describen en el documento W2248144 a nombre de Bayer Aktiengesellschaft.

Los presentes inventores han descubierto ahora que los nuevos compuestos de fórmula (I), descritos abajo, son inhibidores cinasa y por tanto son útiles en terapia como agentes antitumorales.

Correspondientemente, un primer objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto tricíclico representado por la fórmula (I):

n;

R2

R1

(I)

donde: n es o 1;

R1, R2 y R4, cada uno independientemente de los otros, se seleccionan del grupo consistente en -Ra, -CORa, - CONHRa, -S2Ra y -COORa;

R3 es un grupo -NRaRb o -ORa;

donde Ra y Rb, diferentes o iguales, son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6 lineal o ramificado, alquinilo C2-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil alquilo C1-C6, heterociclilo, heterociclil alquilo C1-C6,

arilo, aril alquilo CrCe, heteroarllo y heteroaril alquilo Ci-C6, o tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, tanto Ra como Rb, pueden formar un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido opcionalmente, conteniendo opclonalmente un heteroátomo adicional o grupo heteroatómico seleccionado de entre S, O, N o NH,

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

La presente Invención proporciona también métodos de síntesis de los compuestos sustituidos representados por la fórmula (I), preparados mediante un proceso sintético comprendiendo reacciones bien conocidas y llevado a cabo de acuerdo a técnicas convencionales, así como mediante procesos en fase sólida y/o combinatorios extremadamente versátiles.

La presente Invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad alterada de proteína cinasa, en particular ABL, ACK1, AKT1, ALK, AUR1, AUR2, BRK, BUB1, CDC7/DBF4, CDK2/CYCA, CHK1, CK2, EEF2K, EGFR1, EphA2, EphB4, ERK2, FAK, FGFR1, FLT3, GSK3beta, Haspin, IGFR1, IKK2, IR, JAK1, JAK2, JAK3, KIT, LCK, LYN, MAPKAPK2, MELK, MET, MNK2, MPS1, MST4, NEK6, NIM1, P38alpha, PAK4, PDGFR, PDK1, PERK, PIM1, PIM2, PKAalpha, PKCbeta, PLK1, RET, ROS1, SULU1, Syk, TLK2, TRKA, TYK, VEGFR2, VEGFR3, ZAP7.

La presente Invención da a conocer también el tratamiento de una enfermedad causada por y/o asociada con la actividad proteína cinasa desregulada, seleccionada del grupo consistente en cáncer, infección vírica, prevención del desarrollo del SIDA en Individuos infectados con VIH, trastornos proliferativos celulares, trastornos autoinmunes y neurodegenerativos.

La presente Invención también divulga el tratamiento de tipos específicos de cáncer, incluyendo pero sin limitarse a: carcinoma, como el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula, ovarlo, páncreas, estomago, cerviz, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfático, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo las leucemias mlelogénlcas aguda y crónica, incluyendo síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, Incluyendo astrocltoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que incluyen melanoma, semlnoma, teratocarclnoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

La presente invención también divulga el tratamiento de los trastornos de proliferación celular específicos, como por ejemplo, la hiperplasia benigna de próstata, la adenomatosis familiar, la poliposis, la neurofibromatosis, la psoriasis, la proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis, la glomerulonefritis y la estenosis y reestenosis post-quirúrgica.

Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en la inhibición de la angiogénesis y la metástasis tumoral, así como en el tratamiento del rechazo en el trasplante de órganos y la enfermedad injerto contra huésped.

La presente invención proporciona además un método de tratamiento que comprende un compuesto de fórmula (I) en combinación con terapia de radiación o régimen de quimioterapia para un uso simultáneo, separado o secuencial en terapia contra el cáncer. Además, la invención proporciona un método in vitro para la inhibición de la actividad proteína cinasa que comprende el contacto de dicha proteína cinasa con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende uno o varios compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos conocidos, agentes tipo antibiótico, agentes de intercalado o perjudiciales para el ADN, agentes basados en platino, agentes alquilantes, agentes anti-metabolito, agentes hormonales, agentes anti-hormonales, como anti-estrógenos, anti-andrógenos e inhibidores de la aromatasa, agentes inmunológicos, agentes tipo interferona, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej. inhibidores de COX-2), inhibidores de metaloproteasa matriz, inhibidores... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I):

O

R3

N

^R2

\

R1

(I)

donde:

n es o 1

R1, R2 y R4, cada uno independientemente de los otros, se seleccionan del grupo consistente en -Ra, - CORa, -CONHR3, -S2Ra y -COORa;

R3 es un grupo -NRaRb o -ORa;

donde Ray Rb, diferentes o iguales, son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6 lineal o ramificado, alquinilo C2-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil alquilo Ci-C6, heterociclilo, heterociclil alquilo Ci-Ce, arilo, aril alquilo C1-C6, heteroarilo y heteroaril alquilo C1-C6, o tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, tanto Ra como Rb, pueden formar un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido opcionalmente, conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional o grupo heteroatómico seleccionado de entre S, O, N o NH,

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 donde:

R1 es un grupo -CONHRa donde Ra es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6 lineal o ramificado,arilo y aril alquilo C1-C6.

3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 donde:

R1 es un grupo -CORa donde Ra es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6 lineal o ramificado, arilo y aril alquilo C1-C6.

4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 donde:

R1 es un grupo -S2Ra donde Ra es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6 lineal o ramificado, arilo y aril alquilo Ci-C6.

5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4 donde:

R2 es hidrógeno.

6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5 donde:

R3 es un grupo -NRaRb donde ambos Ra y Rb son hidrógenos o uno de ellos es un hidrógeno y el restante Ra o Rb es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C^Ce lineal o ramificado, arilo y aril alquilo C1-C6.

7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 donde: R4 es hidrógeno.

8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7donde R1 y R2, cada uno independientemente de los otros, son un sustituyente descrito mediante cualquiera de los códigos A1-A54 y R3 es un sustituyente descrito mediante los códigos B1-B43:

9. Una biblioteca de dos o más compuestosde fórmula (I):

donde n es o 1;

R1, R2 y R4, cada uno independientemente del otro, son seleccionados del grupo consistente en -Ra, - CORa, -CONHR3, -S2Ra y -COORa;

R3 es un grupo -NRaRb o -ORa;

donde Ra y Rb, diferentes o iguales, son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil alquilo C1-C6, heterociclllo, heterociclil alquilo Ci-C6, arilo, aril alquilo C1- C6, heteroarilo y heteroaril alquilo C1-C6, o tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, 1 tanto Ra como Rb, pueden formar un heterociclo de 3 a 8 miembros sustituido opcionalmente, conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional o grupo heteroatómlco seleccionado de entre S, O, N o NH,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

1. Una biblioteca de acuerdo con la reivindicación 9 donde los compuestos tienen la fórmula:

MI M2

donde los sustituyeles A y B son como se define en la reivindicación 8, y donde los compuestos se encuentran entre los listados aquí debajo:

da

Compuest Métod o o

RT

HPLC

HPLC

min

[M+H

]+

da

Compuest

o

Métod RT o HPLC

HPLC

min

[M+H]+

115

116

117

118

119

12 121 122

123

124

125

126

127

128

129

13

131

132

133

134 _¡35_

136

137

138

139

14

141

142

143

144

145

146

147

148

149

15

151

152

A22-M1-B26

A6-M1-B26

A24-M1-B26

A26-M1-B26

A33-M1-B26

A5-M1-B26

A34-M1-B26

A27-M1-B26

A28-M1-B26

A1-M1-B26

A8-M1-B26

A17-M1-B27

A31-M1-B27

A18-M1-B27

A3-M1-B27

A19-M1-B27

A2-M1-B27

A32-M1-B27

A21-M1-B27

A6-M1-B27

A23-M1-B27

A24-M1-B27

A25-M1-B27

A26-M1-B27

A35-M1-B27

A33-M1-B27

A5-M1-B27

A28-M1-B27

A1-M1-B27

A8-M1-B27

A3-M1-B27

A17-M1-B28

A31-M1-B28

A18-M1-B28

A3-M1-B28

A19-M1-B28

A2-M1-B28

A32-M1-B28

JA

JA

JA

JA

JA

JA

JA

JA

JA

JA

JA

JA

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A

1A_

1A

2.29

2.4

2.83 2.55 2.9 2.25 1.76

1.91

2.33 2.18

2.35

3.1 2.89 3.37 2.6 3.39

2.92 2.43

3.3

3.1

2.34 3.46 3.69 3.27 3.32

2.83 2.99 3.6

2.92 3.8

3.36 3.11

3.2 3.45 2.73 3.48

3.4 2.58

443

443

441

449

393

447

365

379

431

413 431 48 421 412 342 46 396 379 392 48 346 46 42

414 46 358 412 396 378 396 41 42 433 424 354 418 48 391

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da

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[M+H]+

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