Compuestos aromáticos sustituidos con arilsulfonilmetilo o arilsulfonamida adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3.

Un compuesto aromático de la formula I**Fórmula**

donde

Ar es un fenilo o un radical heteroaromático aromático ligado con C de 5 ó 6 miembros,

donde Ar puede llevar 1 radical Ra y donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales Rb adicionales;

Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1- C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6- alcoxi de C1-C4, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC (O) NR4R5, C (O) NR4R5, SO2NR4R5,

alquilcarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros, donde los cinco últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, ciano, OH, oxo, CN, y los radicales Ra,

Rb es, independientemente entre sí, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, el radical Ra y un radical Rb, si está presente y unido a dos átomos de carbono de fenilo adyacentes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros que se fusiona al anillo fenilo y que no está sustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1-C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C4-alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C4-alcoxi de C2-C4, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilamino de C1-C6, di-alquilamino de C1-C6, alquilaminocarbonilo de C1-C6, dialquilaminocarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado;

con la condición de que si Ar es fenilo, R2a es hidrógeno y R2b es hidrógeno y A es CH2, Ar lleva 1 radical Ra que es diferente de metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, y opcionalmente 1 ó 2 radicales Rb;

X es N o CH;

Y es O, S, -CH≥N-, -CH≥CH- o -N≥CH-;

A es CH2, O o S;

E es NR3;

R1 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado,

formilo o alquilcarbonilo de C1-C3;

R1a es alquilo de C2-C4,cicloalquilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, o cicloalquilo de C3-C4 fluorado

R2 y R2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o CF3,

R3 es H o alquilo de C1-C4;

R4, R5 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2 y alquilo de C1-C2 fluorado;

y sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.

Compuestos aromáticos sustituidos con arilsulfonilmetilo o arilsulfonamida adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3

Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a compuestos aromáticos sustituidos con arilsulfonamida novedosos. Los compuestos poseen propiedades terapéuticas valiosas y son adecuados, en particular, para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor de dopamina D3.

Las neuronas obtienen su información por medio de los receptores acoplados a la proteína G, inter alia. Un gran número de sustancias ejercen su efecto por medio de estos receptores. Uno de ellas es la dopamina. Existen descubrimientos confirmados con respecto a la presencia de dopamina y su función fisiológica como un neurotransmisor. Trastornos en el sistema transmisor dopaminérgico resultan en enfermedades del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades, y otras, son tratadas con fármacos que interactúan con los receptores de dopamina.

Hasta 1990, dos subtipos del receptor de dopamina han sido claramente definidos farmacológicamente, a saber los receptores D1 y D2. Más recientemente, se encontró un tercer subtipo, a saber el receptor D3 que parece mediar algunos efectos de antipsicóticos y antiparkinsonianos (J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, en Novel Antipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, páginas 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 “The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs”) .

Desde entonces, los receptores de dopamina han sido divididos en dos familias. Por un lado, existe el grupo D2, que consiste en receptores D2, D3 y D4, y, por otro lado, el grupo D1, que consiste en receptores D1 y D5. Mientras que los receptores D1 y D2 están ampliamente distribuidos, los receptores D3 parecen ser regioselectivamente expresados. Así, estos receptores se encuentran preferentemente en el sistema límbico y las regiones de proyección del sistema de dopamina mesolímbico, especialmente en el núcleo auditivo (nucleus accombens) , pero también en otras regiones, como la amígdala. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva, los receptores D3 son considerados como una diana que tiene pocos efectos secundarios y se asume que mientras que un ligando D3 selectivo tendría las propiedades de antipsicóticos conocidos, no tendría sus efectos secundarios neurológicos mediados por el receptor de dopamina D2 (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (1) , 224 (1992) ; P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990) ) .

La WO 97/45403 describe compuestos de 6-aminotetralina inter alia que tienen una afinidad para el receptor de dopamina D3. Algunos de estos compuestos poseen una cierta selectividad para el receptor de dopamina D3 en comparación con su afinidad para el receptor D2. Han sido propuestos por lo tanto como adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central. Desafortunadamente su afinidad y selectividad hacia el receptor D3 es solamente moderada o su perfil farmacológico no son satisfactorias. Por consiguiente existe una necesidad actual para proporcionar nuevos compuestos, los cuales ya sea tengan una alta afinidad y una selectividad mejorada. Los compuestos deben también tener buen perfil farmacológico, por ejemplo, una proporción plasmática cerebral alta, una biodisponibilidad alta, buena estabilidad metabólica, o una inhibición disminuida de la respiración mitocondrial.

D. Cussac et al., European Journal of Pharmacology 394 (2000) 47-50, describe que el compuesto GR 218, 231 (2 (R, S) - (di-n-propilamino) -6- (4-metoxifenilsulfonilmetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro naftaleno) presenta una alta afinidad para el receptor de dopamina D3 de rata clonado y para los receptores D3 en el tubérculo olfativo de rata.

WO 03/013507 describe un método para prevenir el desarrollo de síntomas psicóticos que comprende administrar a un sujeto humano no psicótico que tiene un riesgo alto de desarrollar psicosis un antagonista del receptor de dopamina D3. Se dice que un antagonista de dopamina D3 adecuado es el compuesto GR 218, 213.

Resumen de la Invención La invención está basada en el objeto de proporcionar compuestos que actúen como ligandos del receptor de dopamina D3 altamente selectivos. Este objeto se logra sorprendentemente por medio de compuestos aromáticos sustituidos con arilsulfonilmetilo y por compuestos aromáticos sustituidos con arilsulfonamida, de la fórmula I

donde Ar es un fenilo o un radical heteroaromático aromático ligado con C de 5 ó 6 miembros, donde Ar puede llevar 1 radical Ra y donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales Rb adicionales;

Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6alcoxi de C1-C4, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC (O) NR4R5, C (O) NR4R5, SO2NR4R5, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros, donde los cinco últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, ciano, OH, oxo, CN, y los radicales Ra,

Rb es, independientemente entre sí, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi,

el radical Ra y un radical Rb, si está presente y unido a dos átomos de carbono de fenilo adyacentes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros que se fusiona al anillo fenilo y que no está sustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C1C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1-C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C4-alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1C4-alcoxi de C2-C4, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilamino de C1-C6, di-alquilamino de C1-C6, alquilaminocarbonilo de C1-C6, dialquilaminocarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado;

con la condición de que si Ar es fenilo, R2a es hidrógeno y R2b es hidrógeno y A es CH2, Ar lleva 1 radical Ra que es diferente de metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, y opcionalmente 1 ó 2 radicales Rb;

X es N o CH;

Y es O, S, -CH=N-, -CH=CH-o –N=CH-;

A es CH2, O o S;

E es NR3;

R1 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de C1-C3;

R1a es alquilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado R2 y R2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o CF3,

R3 es H o alquilo de C1-C4;

R4, R5 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2 y alquilo de C1-C2 fluorado;

y sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.

La presente invención por lo tanto se refiere a compuestos aromáticos bicíclicos de la fórmula general I y a sus sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto aromático de la fórmula I y/o al menos una sal de adición de ácido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto aromático de la formula I

donde Ar es un fenilo o un radical heteroaromático aromático ligado con C de 5 ó 6 miembros, donde Ar puede llevar 1 radical Ra y donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales Rb adicionales;

Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado,

cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6alcoxi de C1-C4, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC (O) NR4R5, C (O) NR4R5, SO2NR4R5, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6,

alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros, donde los cinco últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, ciano, OH, oxo, CN, y los radicales Ra,

Rb es, independientemente entre sí, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxi, fluorometilo,

difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, el radical Ra y un radical Rb, si está presente y unido a dos átomos de carbono de fenilo adyacentes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros que se fusiona al anillo fenilo y que no está sustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1-C6 fluorado, hidroxialquilo de

C1-C6, alcoxi de C1-C4-alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C4-alcoxi de C2-C4, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilamino de C1-C6, di-alquilamino de C1-C6, alquilaminocarbonilo de C1-C6, dialquilaminocarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado;

con la condición de que si Ar es fenilo, R2a es hidrógeno y R2b es hidrógeno y A es CH2, Ar lleva 1 radical Ra que es diferente de metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, y opcionalmente 1 ó 2 radicales Rb;

X es N o CH;

Y es O, S, -CH=N-, -CH=CH-o –N=CH-;

A es CH2, O o S;

E es NR3;

R1 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de C1-C3;

R1a es alquilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, o cicloalquilo de C3-C4 fluorado R2 y R2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o CF3,

R3 es H o alquilo de C1-C4;

R4, R5 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2 y alquilo de C1-C2 fluorado;

y sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.

2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, donde Ar es fenilo o un radical heteroaromático unido a C aromático de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, como miembros del anillo donde Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C2-C6, alquilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C2-C6 fluorado, NR4R5, 1-aziridinilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, donde los últimos cuatro radicales mencionados pueden ser fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático unido a C de 5 ó 6 miembros, aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, donde los últimos dos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno y los radicales Ra, y donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son independientemente entre sí, seleccionados de halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi y donde E es NR3, R3 es en particular H o alquilo de C1-C4, y

R1 es alquilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de C1-C3

R4, R5 son, independientemente entre sí, seleccionados de H, alquilo de C1-C2 y alquilo de C1-C2 fluorado.

3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o 2, donde Ar lleva un radical Ra de la formula Ra’

dondeY es N, CH o CF,

Ra1 y Ra2 son independientemente entre sí seleccionados de alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2, alquilo de C1C2 fluorado, con la condición de que para que Y sea CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 puede también ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2) m donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por flúor, hidroxi, oxo, alquilo de C1-C2 o alcoxi de C1-C2, donde una porción CH2 puede ser reemplazada por O, S, S=O, SO2 o N-Rc, siendo Rc hidrógeno o alquilo de C1-C2 y donde m es 2, 3, 4, 5 ó 6;

4. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, donde el radical Ra’ que se selecciona de isopropilo, (R) -1-fluoroetilo, (S) -1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1, 1-difluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2, 2, 2trifluoroetilo, (R) -1-fluoropropilo, (S) -1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1, 1-difluoropropilo, 2, 2difluoropropilo, 3, 3-difluoropropilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, (R) -2-fluoro-1-metiletilo, (S) -2-fluoro-1-metiletilo,

(R) -2, 2-difluoro-1-metiletilo, (S) -2, 2-difluoro-1-metiletilo, (R) -1, 2-difluoro-1-metiletilo, (S) -1, 2-difluoro-1metiletilo, (R) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletilo, (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletilo, 2-fluoro-1 (fluorometil) etilo, 1 (difluorometil) -2, 2-difluoroetilo, 1-fluoro-1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, (R) -2, 2difluorociclopropilo, y (S) -2, 2-difluorociclopropilo, (R) -y (S) -2-fluorociclopropilo. .

5. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, donde el radical Ra’ que se selecciona de 4morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 4- (1, 1-dioxo) tiomorfolinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, azetidin-1-ilo, 2metilazetidin-1-ilo, (S) -2-metilazetidin-1-ilo, (R) -2-metilazetidin-1-ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-metoxiazetidin1-ilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, (S) -pirrolidin-2-ilo, (R) -pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3ilo, (S) -pirrolidin-3-ilo, (R) -pirrolidin-3-ilo, 2-fluoropirrolidin-1-ilo, (S) -2-fluoropirrolidin-1-ilo, (R) -2fluoropirrolidin-1-ilo, 3-fluoropirrolidin-1-ilo, (S) -3-fluoropirrolidin-1-ilo, (R) -3-fluoropirrolidin-1-ilo, 2, 2difluoropirrolidin-1-ilo, 3, 3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-metilpirrolidin-1-ilo, (S) -2-metilpirrolidin-1-ilo, (R) -2metilpirrolidin-1-ilo, 3-metilpirrolidin-1-ilo, (S) -3-metilpirrolidin-1-ilo, (R) -3metilpirrolidin-1-ilo, 1-metilpirrolidin2-ilo, (S) -1-metilpirrolidin-2-ilo, (R) -1-metilpirrolidin-2-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, (S) -1-metilpirrolidin-3-ilo, (R) metilpirrolidin-3-ilo, 2, 2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 3, 3-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (S) 2trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (R) -2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (S) -3trifluorometilpirrolidin1-ilo, (R) -3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, (S) -2-metilpiperidin-1ilo y (R) -2-metilpiperidin-1-ilo.

6. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3, 4 o 5, donde el radical Ra’ lleva 1, 2, 3 o 4 átomos de flúor.

7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, donde Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de CHF2, CH2F, OCHF2 y OCH2F.

8. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, donde Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen como miembros del anillo 1 heteroátomo seleccionado de O, S y N y que puede tener además 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y donde el radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros pueden llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1-C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C4alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C4-alcoxi de C2-C4, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilamino de C1-C6, di-alquilamino de C1-C6, alquilaminocarbonilo de C1-C6, di-alquilaminocarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado.

9. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 8, donde Ar lleva un radical heteroaromático Ra, que se selecciona de furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 3-triazolilo y tetrazolilo, donde el radical heteroaromático puede ser insustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4 fluorado y alcoxi de C1-C4 fluorado

10. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde Ar es fenilo.

11. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 de el anillo fenilo.

12. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R1 es n-propilo, alquilo de C2-C3 lineal fluorado ó 1-propen-3-ilo.

13. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 donde R1a es n-propilo, 1propen-3-ilo.

Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde Y es –CH=CH-y X es CH.

15. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 14 de la formula Ia

donde R1, R1a, R2, R2a, R3, E y Ar tienen los significados dados en la reivindicación1 o 2 y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.

16. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 14 de la formula Ib

donde R1, R1a, R2, R2a, R3, E y Ar tienen los significados dados en la reivindicaciones 1 o 2 y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.

17. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 14 de la formula Ic

donde R1, R1a, R2, R2a, R3, E y Ar tienen los significados dados en la reivindicación 1 o 2 y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.

18. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde Y es –CH=CH-, -CH=N-ó S y X es N.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 de la formula Id o Ie donde R1, R1a, R2, R2a, R3, E y Ar tienen los significados dados en la reivindicación 1.

20. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19 donde R2 y R2a es hidrogeno.

21. Los compuestos de las formulas Ia, Ib, Ic, Id, y Ie y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos de conformidad con la reivindicación 20 donde Ar es 4-difluormetoxifenilo.

22. Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 20 o 21, donde R1 es n-propilo, alquilo de C2-C3 lineal fluorado ó 1-propen-3-ilo.

23. Los compuestos de la formula Ia, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos, como se reivindican en la reivindicación 15, donde R2 y R2a son hidrogeno, Ar es 4difluormetoxifenilo, R1 es n-propilo, alquilo de C2-C3 lineal fluorado ó 1-propen-3-ilo.

24. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 23, donde R1 es propilo.

25. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente junto con al menos un portador fisiológicamente aceptable o sustancia auxiliar.

26. El uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3.

27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, donde el trastorno médico es una enfermedad del 10 sistema nervioso central.