Proceso para la preparación de formulaciones sólidas de liberación controlada que contienen oxcarbazepina, y formulaciones que pueden ser obtenidas por dicho proceso.

Un proceso para la preparación de formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación controlada de oxcarbazepina,

que comprende:

a) disolver oxcarbazepina y mezclas de mono, di y triglicéridos en un disolvente orgánico miscible en agua: etanol, metanol, dioxano, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo;

b) añadir una suspensión acuosa de excipientes insolubles en agua a la solución obtenida en a) y separar el precipitado húmedo;

c) añadir cualquiera de los excipientes solubles en agua al precipitado húmedo obtenido en b), y granular la mezcla resultante;

d) comprimir o distribuir el granulado obtenido en c) en la forma de administración farmacéutica.

Proceso para la preparación de formulaciones sólidas de liberación controlada que contienen oxcarbazepina, y formulaciones que pueden ser obtenidas por dicho proceso

Campo de la invención La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación controlada de oxcarbazepina, y las formulaciones farmacéuticas que pueden obtenerse mediante dicho proceso.

Introducción Las formas farmacéuticas habituales que liberan inmediatamente el medicamento no sólo tienen la ventaja de una acción farmacológica inmediata, sino también algunos inconvenientes:

â grados variables de fluctuación de los niveles en sangre en el mismo individuo, con la posibilidad de una sobredosis terapéutica transitoria, cuando la concentración en plasma del ingrediente activo excede el nivel de toxicidad, seguido por un período de baja dosificación, durante el cual la concentración en plasma del ingrediente activo cae por debajo de la concentración mínima requerida para producir el efecto farmacológico;

â una frecuencia de administración superior a una vez al día, lo que implica un mayor riesgo de que el paciente no vaya a cumplir con la dosis, lo que afecta negativamente la eficacia del tratamiento.

En parte para superar estos inconvenientes, se han desarrollado formas farmacéuticas con liberación retardada del fármaco, que retrasan el tiempo necesario para alcanzar los niveles en plasma del ingrediente activo necesarios para lograr el efecto 25 farmacológico deseado. Sin embargo, si el intervalo entre la administración y el tiempo cuando se alcanzan niveles activos en plasma es demasiado largo, estas formas no se pueden utilizar para obtener un efecto inmediato.

En consecuencia, para obtener un efecto farmacológico inmediato sin los inconvenientes mencionados anteriormente, y al mismo tiempo para mantener una acción farmacológica duradera, se debe usar una combinación de las características de 30 las dos formas de liberación descritas anteriormente, para proporcionar al mismo tiempo:

â una rápida liberación del fármaco, a fin de obtener inmediatamente la concentración activa en sangre requerida para producir el efecto farmacológico; â una reducción satisfactoria de las fluctuaciones en los niveles en sangre del ingrediente activo;

â una concentración en sangre que sea activa durante un período de tiempo suficientemente largo para cubrir todo el día con una dosis única, lo que permite una reducción en la frecuencia de la administración y facilita el pleno cumplimiento por parte del paciente.

Los principales factores que permiten la liberación de fármacos a partir de formas sólidas que deben ser regulados son:

â las características tecnológicas de la forma sólida, tales como dureza, tamaño, forma, etc., en el caso de tabletas; â el perfil de tamaño de partícula del ingrediente activo, es decir, no sólo el intervalo de distribución de tamaños de partículas de los cristales del ingrediente activo, sino también las cantidades correspondientes; â la forma cristalina; 45 â la composición en términos de excipientes y aceleradores o retardantes de disolución, en los distintos porcentajes; â el recubrimiento de los gránulos o tabletas.

Un factor crucial para asegurar una biodisponibilidad constante entre las unidades farmacéuticas del mismo lote de fabricación y entre diferentes lotes es la distribución uniforme de los excipientes o del revestimiento, es decir, la técnica de 50 mezcla o encapsulación utilizada, así como la tecnología de fabricación.

Como estos excipientes están presentes normalmente en pequeños porcentajes en comparación con el ingrediente activo, y por lo tanto no siempre es fácil de conseguir una distribución perfectamente uniforme, este factor es muy importante.

Estado del arte Una cantidad de patentes relacionadas con las formulaciones de liberación controlada han tratado de lograr los objetivos descritos anteriormente.

Las formulaciones orales sólidas de las especialidades actualmente en el mercado que contienen oxcarbazepina deben

tomarse durante o después de las comidas, con líquido, para facilitar la absorción en el estómago, de acuerdo con las instrucciones en las etiquetas y en los folletos informativos. Estas formulaciones proporcionan una liberación inmediata completa y una dosis alta, que oscila entre 300 y 600 mg por unidad de dosis. Efectos secundarios tales como las náuseas y el vómito pueden ser evitados no tomado el medicamento con el estómago vacío.

Se han patentado recientemente formulaciones de liberación controlada que contienen oxcarbazepina que, al tiempo que mantienen una liberación completa inmediata, también se puede tomar con el estómago vacío.

Si se compara la relación entre las AUC de los pacientes con el estómago lleno y con el estómago vacío, estos valores caen 10 en un intervalo entre 0, 8 y 1, 25 después de una sola dosis.

Del mismo modo, si se compara la relación entre los valores de Cmax de pacientes con el estómago lleno y con el estómago vacío, cae en un intervalo entre 0, 7 y 1, 43 después de una sola dosis.

Estas formulaciones se caracterizan por un contenido de oxcarbazepina entre 300 y 600 mg por unidad de dosis, administradas una vez al día, y una tasa de disolución in vitro de al menos el 90% después de 30 minutos.

Las formas orales sólidas de oxcarbazepina más recientemente patentadas se componen de mezclas con una amplia variedad de composiciones, todas obtenidas por mezcla de los ingredientes en estado sólido; tabletas, recubiertas de 20 diversas formas, que liberan el fármaco antiepiléptico se obtienen a partir de dichas formas por compresión directa o granulación y posterior prensado en una prensa de tabletas.

Por lo tanto el documento WO 95/29665 proporciona una forma farmacéutica oral sólida para el tratamiento de la epilepsia, en forma de tabletas, en la que la liberación del fármaco se controla con base en las leyes de la ósmosis, difusión, 25 bioerosión y el intercambio de iones, con una biodisponibilidad específica. Las tabletas se preparan mezclando y granulando el ingrediente activo con excipientes adecuados, y luego recubriendo las tabletas obtenidas.

El documento WO 98/35681 proporciona una forma de liberación controlada de oxcarbazepina en la que el ingrediente activo se microniza, se mezcla con excipientes adecuados, se granula en seco o en húmedo, y se comprime. Luego se 30 recubren las tabletas con una película para obtener la liberación controlada del fármaco.

El documento WO 01/32183 divulga una forma de tableta en la que el ingrediente activo se libera en un tiempo muy corto (90% en 30 minutos in vitro) para prevenir los trastornos gástricos. Una vez más, se consigue el objetivo mezclando el ingrediente activo en el estado sólido con excipientes adecuados, y dándole a la tableta obtenida un revestimiento particular.

En la práctica, sin embargo, esta formulación tiene el efecto secundario de provocar vómito cuando se administra a pacientes con el estómago lleno o que han comido recientemente.

El documento US005472714A divulga un proceso para la obtención de tabletas de doble capa en el que se evita la formación de un producto de descomposición.

El documento WO 2007/029093 A divulga un método de dispersión de oxcarbazepina en una solución que comprende una dispersión polimérica, que luego se granula.

Descripción de la invención 45

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación controlada de oxcarbazepina, que comprende:

a) disolver oxcarbazepina y mezclas de mono, di y triglicéridos en un disolvente orgánico miscible en agua: etanol, metanol, 50 dioxano, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo; b) añadir una suspensión acuosa de excipientes insolubles en agua a la solución obtenida en a) y separar el precipitado húmedo; c) añadir cualquiera de los excipientes solubles en agua al precipitado húmedo obtenido en b) , y granular la mezcla resultante;

d) comprimir o distribuir el granulado obtenido en c) en la forma de administración farmacéutica.

La invención también se refiere a las formulaciones de oxcarbazepina que pueden ser obtenidas por dicho proceso.

En otro aspecto de la misma, la invención se refiere también a coacervados de oxcarbazepina obtenidos por precipitación de 60 la oxcarbazepina de un disolvente miscible en agua con una suspensión acuosa de excipientes insolubles en agua.

Descripción detallada de la invención El propósito de la invención es producir formas... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación controlada de oxcarbazepina, que comprende:

a) disolver oxcarbazepina y mezclas de mono, di y triglicéridos en un disolvente orgánico miscible en agua: etanol, metanol, dioxano, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo; b) añadir una suspensión acuosa de excipientes insolubles en agua a la solución obtenida en a) y separar el precipitado húmedo;

c) añadir cualquiera de los excipientes solubles en agua al precipitado húmedo obtenido en b) , y granular la mezcla resultante; d) comprimir o distribuir el granulado obtenido en c) en la forma de administración farmacéutica.

2. El proceso como se reivindica en la reivindicación 1, en el que la etapa b) se realiza a una temperatura entre 0 y 15 8º C.

3. El proceso como se reivindica en la reivindicación 2, en el que el coprecipitado microcristalino obtenido tiene una distribución promedio de tamaño de partícula de aproximadamente 50 μm.

4. El proceso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en el que el disolvente orgánico miscible con agua es dimetilformamida.

5. El proceso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en el que los excipientes insolubles en agua se seleccionan a partir de celulosa microcristalina y derivados de la misma, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa, fibras de piña, talco, dióxido de silicio coloidal, fosfato de calcio, fosfato de magnesio, proteína de la leche, proteínas de soja y gelatina.

6. El proceso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en el que los excipientes solubles en agua que se añaden en la etapa c) se seleccionan a partir de manitol, xilitol, maltodextrinas, carboximetilcelulosa de 30 sodio, polietilenglicoles, agar-agar y mezclas de los mismos.

7. Las composiciones farmacéuticas que pueden ser obtenidas por el proceso como se reivindica en 1 -6.

8. Las composiciones como se reivindican en la reivindicación 7, en la forma de cápsulas, tabletas, y granulados en 35 bolsitas.