NUEVOS TERPOLÍMEROS ALEATORIOS A BASE DE D-LACTIDA, L-LACTIDA y E-CAPROLACTONA.

Nuevos terpolímeros aleatorios a base de D-lactida, L-lactida y ε

-caprolactona.

La presente invención se refiere a terpolímeros aleatorios a base de D-lactida, L-lactida y ε-caprolactona con escasa o nula capacidad de cristalización durante la degradación hidrolítica.

NUEVOS TERPOLÍMEROS ALEATORIOS A BASE DE D-LACTIDA, L-LACTIDA y e- CAPROLACTONA

OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a la síntesis química de biopolímeros termoplásticos, bioabsorbibles y biocompatibles para su aplicación preferiblemente en el campo de la medicina y más especialmente a terpolímeros aleatorios a base de D-lactida, L-lactida y e- caprolactona con escasa o nula capacidad de cristalización durante la degradación hidrolítica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Durante las últimas décadas la síntesis de polímeros biodegradables se ha visto estimulada por la necesidad de nuevos materiales para aplicaciones en el campo médico. Estos biomateriales se diseñan para degradarse de una manera controlada en un periodo predeterminado de tiempo, descomponiéndose en pequeñas moléculas no tóxicas que pueden ser reabsorbidas o excretadas por el organismo humano, y, por lo tanto, no han de ser retirados clínicamente una vez finalizada su función pero sí que han de mantener sus prestaciones (propiedades mecánicas y biocompatibilidad) durante el tiempo en el cual son usados.

Los homopolímeros absorbibles más estudiados, como la poliglicolida (PGA) o las polilactidas (PLAs), tienen un comportamiento mecánico similar, caracterizado por un alto módulo de Young y valores bajos de elongación a rotura, y presentan tiempos de degradación inapropiados para numerosas aplicaciones clínicas que precisan de materiales biodegradables resistentes de gran flexibilidad que se degraden en un determinado plazo de tiempo. Entre las aplicaciones en el campo médico de estos elastómeros termoplásticos requeridos se incluyen la terapia celular para la reconstrucción de tejidos blandos y el empleo en el ámbito quirúrgico como implantes, stents o catéteres.

Las mezclas o la síntesis química permiten obtener nuevos materiales biodegradables de propiedades mejoradas. Mediante la polimerización con otros monómeros que den lugar a

homopolímeros de baja temperatura de transición vitrea, que sean más resistentes térmicamente o que tengan un mayor carácter hidrófilo, se pueden desarrollar nuevos materiales que mejoran la flexibilidad, la resistencia mecánica y térmica y la velocidad de degradación respecto a los correspondientes homopolímeros. Los copolímeros y terpolímeros de base lactida, glicolida, e-caprolactona, etilenglicol, trimetilen carbonato o p- dioxanona están recibiendo una mayor atención y ofrecen un amplio rango de propiedades dependiendo de su composición.

La capacidad de cristalización de los copolímeros y terpolímeros más comúnmente utilizados aún es elevada y debido a ajustes inadecuados en la composición y a la subestimación de su distribución de secuencias son materiales proclives a cambios estructurales durante el almacenamiento o la degradación hidrolítica. En su almacenamiento, algunos de estos biomateriales sufren un proceso de envejecimiento que conlleva reordenamientos supramoleculares hasta alcanzar el equilibrio termodinámico que pueden llegar a afectar al comportamiento mecánico del material al aumentar su rigidez y/o disminuir su alargamiento a la rotura (Fernández J, Etxeberría A, Sarasua JR. Synthesis, structure and properties of poly(L-lactide-co-e-caprolactone) statistical copolymers. Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials 2012;9:100-112; [20] Tsuji H, Mizuno A, Ikada Y. Enhanced Crystallizatíon of Poly(L-lactide-co- e-caprolactone) During Storage at Room Temperature. Journal of Applied Polymer Science 2000;76:947-953)

Por otra parte, la mayoría de elastómeros biodegradables disponibles que se degradan preservando su carácter amorfo, presentan temperaturas de transición muy bajas (menores de 15-20°C) dando lugar a materiales con módulos elásticos muy bajos (< 5 MPa). Esto los convierte en materiales difíciles de manipular a temperatura ambiente que exhiben un soporte mecánico insuficiente a 37°C (temperatura del cuerpo humano).

En la degradación hidrolítica a 37°C estos cambios en la morfología del polímero son más relevantes y se ven acelerados debido al efecto plastificante de las moléculas de agua que favorece la movilidad de las cadenas poliméricas (Saha SK, Tsuji H. Effects of rapid crystallizatíon on hydrolytic degradation and mechanical properties of poly(L-lactide-co- e- caprolactone. Reactive & Functional Polymers 2006;66:1362-1372; Saha SK, Tsuji H. Enhanced crystallizatíon of poly(L-lactide-co-£-caprolactone) ¡n the presence of water. Journal of Applied Polymer Science 2009;112:715-720). La degradación se produce preferentemente en las regiones amorfas del material, siendo las regiones cristalinas más

resistentes (Albertsson AC, Eklund M. Influence of molecular structure on the degradation mechanism of degradable polymers: In vitro degradation of poly(trimethylene carbonate), poly(trimethylene carbonate-co-caprolactone) and poly(adipic anhydride). Journal of Applied Polymer Science 1995;57:87-103). Por lo tanto, una alta cristalización inhibe la degradación homogénea del material y contribuye al deterioro de sus propiedades favoreciendo la rotura frágil (Fernández J, Larrañaga A, Etxeberría A, Sarasua JR. Effects of Chain microstructures and derived crystallization capability on hydrolytic degradation of poly(L-lactide/e- caprolactone) copolymers. Polymer Degradation and Stability 2013: 98: 481-489). Además, en el proceso de degradación se forman residuos cristalinos de bajo peso molecular que pueden llegar a permanecer en el cuerpo humano durante años, una vez que el material ya ha perdido sus propiedades y ha cumplido su función (Tsuji H, Ikarashi K. In vitro hydrolysis of poly(L-lactide) crystalline residues as extended-chain crystallites. Part I: long-term hydrolysis in phosphate-buffered solution at 37°C. Biomaterials 2004;25:5449-5455).

La conformación de dispositivos médicos fiables requiere de materiales que presenten estabilidad, durabilidad y predictabilidad de sus propiedades macroscópicas y microscópicas. Mediante un mejor control de la composición y de la microestructura, así como del peso molecular, es posible confeccionar nuevos materiales termoplásticos con propiedades a medida, que mejoran las propiedades de los polímeros absorbibles comerciales, pudiendo adaptar sus propiedades mecánicas y tiempos de degradación a las necesidades de aplicaciones médicas concretas.

El campo médico precisa de materiales biodegradables resistentes de gran flexibilidad que se degraden en un determinado plazo de tiempo y que preferiblemente presenten temperaturas de transición superiores a 15°C. Sin embargo, la capacidad de cristalización de los copolímeros y terpolímeros más comúnmente utilizados aún es elevada y debido a malos ajustes en la composición y a la subestimación de su distribución de secuencias son materiales proclives a cambios estructurales durante el almacenamiento o la degradación hidrolítica. Además, en el proceso de degradación se forman residuos cristalinos de bajo peso molecular que pueden llegar a permanecer en el cuerpo humano durante años, una vez que el material ya ha perdido sus propiedades y ha cumplido su función

En respuesta a esta necesidad, en la presente invención se sintetizan terpolímeros de carácter aleatorio (R mayor que 0,9) por polimerización de L-lactida y D-lactida, para aportar consistencia y resistencia mecánica al material, y e-caprolactona para aportar carácter

elastomérico. Estos materiales muestran poca o nula capacidad de cristalización durante su almacenamiento o degradación gracias al control de las longitudes promedio de L-lactida o D-lactida y e-caprolactona. Se tratan de materiales termoplásticos de diferentes comportamientos mecánicos que presentan una degradación homogénea sin formación de 5 residuos cristalinos de alta resistencia hidrolítica y que tienen una temperatura de transición vitrea superior a 15°C.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Estas y otras características y ventajas de la invención, se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la descripción detallada que sigue de formas preferidas de realización, dadas únicamente a título de ejemplos ilustrativo y no limitativos, con referencia a las figuras que se acompañan.

EXPOSICIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En uno de sus aspectos la presente invención se dirige a terpolímeros aleatorios (R> 0,85) obtenibles por polimerización en masa (sin uso de disolvente) en una sola etapa de: a) £-caprolactona de fórmula (I)

O

b) L-lactida de fórmula (II)

ye) D-lactida de fórmula (III)

Estos terpolímeros se pueden sintetizar en una sola etapa adicionando los comonómeros (I) a (III) al mismo tiempo. El catalizador es añadido... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la obtención de terpolímeros aleatorios mediante polimerización en masa en una sola etapa de:

a) e-caprolactona de fórmula (I)

O

r o

b) L-lactida de fórmula (II)

y

c) D-lactida de fórmula (III)

(I)

entendiéndose por terpolímeros aleatorios aquellos que tienen un valor de R mayor que 0,85

[la - CL1

calculándose R mediante la fórmula R = ------------ siendo [LA] y [CL] respectivamente las

2[LA][CL]

fracciones molares de las unidades de repetición de lactida y de £-caprolactona y siendo [LA-CL] la fracción molar de las diadas de £-caprolactona-lactida (o de lactida-£- caprolactona).

2. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la reacción de polimerización se lleva a cabo en una sola etapa en presencia de un catalizador que se selecciona del grupo que consiste en 2-etilhexanoato de bismuto, hexanoato de bismuto

(BiHex3), triflato de bismuto (Bi(OTf)3), etóxido de difenilo de bismuto (Ph2BiOEt), subsalicilato de bismuto (BiSS) y trifenilo de bismuto (PH3Bi) que se añade a la mezcla de reacción en estado fundido.

3. Procedimiento según la reivindicación 2 caracterizado porque el catalizador se selecciona del grupo que consiste en subsalicilato de bismuto (BiSS) y trifenilo de bismuto (PH3B¡).

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque la relación molar del total de monómeros (I), (II) y (III) al catalizador está comprendida entre 250:1 y 10000:1.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque la mezcla de comonómeros (I) a (III) comprende entre un 5 y un 30 mol%, respecto al total de comonómeros (I), (II) y (III), de e-caprolactona.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque la mezcla de comonómeros (I), (II) y (III) comprende una cantidad de D-lactida entre un 5 mol% y un 72 mol% y una cantidad de L-lactida entre un 5 mol % y un 72 mol% respecto al total de comonómeros (I), (II) y (III).

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque los terpolímeros aleatorios se obtienen por reacción de una mezcla de comonómeros en los que el exceso enantiomérico de L-lactida o de D-lactida supera el 5 mol%.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque la mezcla de comonómeros (I) a (III) tiene un contenido molar un contenido molar de e- caprolactona entre un 5 mol% y un 25 mol% respecto al total de comonómeros (I), (II) y (III) y tiene el mismo porcentaje molar de L-Lactida y de D-Lactida

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque la reacción de polimerización transcurre por polimerización por apertura de anillo (ROP) realizándose en masa a temperaturas comprendidas entre 120 y 140°C durante 2 o 3 días de reacción.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque se realiza en atmosfera inerte, preferiblemente en atmosfera de N2.

11. Un terpolímero aleatorio obtenible mediante polimerización en una sola etapa de:

a) £-caprolactona de fórmula (I)

O

ó

(I)

o^cr

(ii)

XX

(III)

entendiéndose por terpolímeros aleatorios aquellos que tienen un valor de R, mayor que

0,85 calculándose R mediante la fórmula R = siendo [LA] y [CL] respectivamente

2[LA][CL]

las fracciones molares de las unidades de repetición de lactida y de e-caprolactona y siendo 15 [LA-CL] la fracción molar de las diadas de e-caprolactona-lactida (o de lactida-e- caprolactona).

12. Terpolímero según la reivindicación 11 caracterizado porque en el procedimiento de obtención la reacción de polimerización se lleva a cabo en una sola etapa en presencia de

un catalizador que se selecciona del grupo que consiste en 2-etilhexanoato de bismuto, hexanoato de bismuto (BiHex3), triflato de bismuto (Bi(OTf)3), etóxido de difenilo de bismuto (Ph2B¡OEt), subsalicilato de bismuto (BiSS) y trifenilo de bismuto (PH3Bi).

b) L-lactida de fórmula (II)

y

c) D-lactida de fórmula (III)

13. Terpolímero según la reivindicación 12 caracterizado porque el catalizador se selecciona del grupo que consiste en subsalicilato de bismuto (BiSS) y trifenilo de bismuto (PH3Bi).

14. Terpolímero según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 caracterizado porque la relación molar del total de monómeros (I), (II) y (III) al catalizador está comprendida entre 250:1 y 10000:1.

15. Terpolímero según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 caracterizado porque en el procedimiento de obtención la mezcla de comonómeros (I) a (IV) comprende entre un 5 y un 30% molar, respecto al total de comonómeros (I), (II) y (III), de e-caprolactona.

16. Terpolímero según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15 caracterizado porque en el procedimiento de obtención la mezcla de comonómeros (I), (II) y (III) comprende una cantidad de D-lactida entre un 5 y un 72 y una cantidad de L-lactida entre un 5 y un 72% respecto al total de comonómeros (I), (II) y (III).

17. Terpolímero según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 caracterizado porque en el procedimiento de obtención se utiliza una mezcla de comonómeros en los que el exceso enantiomérico de L-lactida o de D-lactida supera el 5%.

18. Terpolímero según según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16 caracterizado porque la mezcla de comonómeros (I) a (III) tiene un contenido molar un contenido molar de £-caprolactona entre un 5 y un 25 mol% respecto al total de comonómeros (I), (II) y (III) y tiene el mismo porcentaje molar de L-Lactida y de D-Lactida

19. Terpolímero según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18 caracterizado porque en el procedimiento de obtención la reacción de polimerización transcurre por polimerización por apertura de anillo (ROP) realizándose en masa a temperaturas comprendidas entre 120 y 140°C durante 2 o 3 días de reacción.

20. Mezclas de uno o más de los terpolímeros según se definen en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 19.

21. Materiales compuestos que comprenden uno o más terpolímeros según se definen en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 19.

22. Materiales compuestos según la reivindicación 21 que comprenden además del terpolímero uno o más materiales seleccionados del grupo que consiste en materiales de refuerzo mecánico, materiales capaces de conferir bioactividad, materiales capaces de

conferir actividad antibacteriana.

23. Dispositivos o implantes médicos que comprenden uno o más terpolímeros según se definen en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 22.

24. Anclajes celulares que comprenden uno o más terpolímeros según se definen en

cualquiera de las reivindicaciones 9 a 22.

25. Plásticos que comprenden uno o más terpolímeros según se definen en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 22 y otros materiales poliméricos biodegradables y biocompatibles.