Composiciones y métodos para inhibir la adhesión viral.
Polipéptido de fusión para su uso en un método para disminuir la adhesión de un virus a una célula poniendo en contacto el virus con dicho polipéptido de fusión,
en el que el polipéptido de fusión comprende un primer polipéptido unido operativamente a un segundo polipéptido en el que el primer polipéptido porta al menos un glicano seleccionado del grupo que consiste en:
a) un glicano Siaa3Galb4GlcNAcb,
b) un glicano Siaa3Galb3GlcNAcb,
y el segundo polipéptido comprende al menos una región de un polipéptido de inmunoglobulina, y en el que el primer polipéptido es un polipéptido de mucina que incluye una parte extracelular de un ligando de glicoproteína P-selectina-1 o en el que el primer polipéptido comprende al menos una región de un polipéptido de alfa-glicoproteína.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10189277.
Solicitante: Recopharma AB.
Nacionalidad solicitante: Suecia.
Dirección: Novum, Halsovagen 7 14157 Huddinge SUECIA.
Inventor/es: HOLGERSSON, JAN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/04 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen hasta 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados (gastrinas A61K 38/16, somatostatinas A61K 38/31, melanotropinas A61K 38/34).
- A61K47/48
- C07K14/47 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.
- C12N15/62 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión.
PDF original: ES-2502966_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Composiciones y métodos para inhibir la adhesión viral Campo de la invención
La invención se refiere generalmente a composiciones y a métodos para tratar o prevenir la infección viral y más particularmente a composiciones que incluyen polipéptidos de fusión que comprenden epítopos de hidratos de carbono que median en la adhesión viral.
Antecedentes de la invención
La unión a superficies celulares específicas por parte de las partículas virales es necesaria para la entrada, replicación e infección virales. Los virus usan como receptores moléculas de la superficie celular implicadas en funciones celulares normales. Tales receptores son normalmente glicoproteínas, y la unión viral puede realizarse a la parte tanto de polipéptido como de glicano de tales glicoproteínas. Los receptores virales no sólo son importantes para la unión, sino que han mostrado que desencadenan interacciones posteriores con receptores secundarios necesarios para la entrada y la replicación. El documento WO-A2-03089450 proporciona compuestos para su uso en la disminución de la adhesión bacteriana pero no proporciona una descripción que permita su reproducción para virus.
Sumario de la invención
La invención se basa en parte en el descubrimiento de que los epítopos de hidratos de carbono que median en la unión viral pueden expresarse específicamente con alta densidad y por diferentes cadenas de sacáridos centrales en estructuras principales de proteínas de tipo mucina. Los polipéptidos se denominan en el presente documento polipéptidos de fusión LAV. Estas proteínas recombinantes, altamente glicosiladas que portan abundantes glicanos unidos a N o unidos a O tapados con determinantes de hidratos de carbono con actividad de unión a virus conocida pueden actuar como señuelos, y como tales impiden específica y estéricamente la infección por virus en por ejemplo, el ojo, las vías respiratorias o el tracto gastrointestinal. Las proteínas de fusión tienen toxicidad baja y bajo riesgo de inducir resistencia viral a los fármacos.
En un aspecto, la invención proporciona un polipéptido de fusión para su uso en la disminución de la adhesión viral en una célula que incluye un primer polipéptido que porta uno o más de los siguientes epítopos de hidratos de carbono Siaa3Gal(54GlcNAcp, Sia<x3Gaip3GlcNAcp, unido operativamente a un segundo polipéptido. El primer polipéptido es multivalente para estos epítopos. El primer polipéptido es un polipéptido de mucina tal como PSGL-1 o una parte del mismo. Preferiblemente, el polipéptido de mucina es una parte extracelular de PSGL-1. Alternativamente, el primer polipéptido es una alfa-glicoproteína tal como alfa 1-glicoproteína ácida (es decir, orosomucoide o AGP) o parte de la misma.
El segundo polipéptido comprende al menos una región de un polipéptido de inmunoglobulina. Por ejemplo, el segundo polipéptido comprende una región de un polipéptido de cadena pesada de inmunoglobulina. Alternativamente, el segundo polipéptido comprende la región FC de una cadena pesada de inmunoglobulina.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos para su uso en un método de inhibición (por ejemplo, disminución) de la unión viral a una célula. La unión se inhibe poniendo en contacto el virus con el polipéptido de fusión AV. La invención también presenta métodos de prevención o alivio de un síntoma de una infección viral o un trastorno asociado con una infección viral en un sujeto mediante la identificación de un sujeto que padece o que corre el riesgo de desarrollar una infección viral y la administración al sujeto de un polipéptido de fusión AV. El virus es por ejemplo, un calicivirus o virus influenza.
El sujeto es un mamífero tal como un ser humano, primate, ratón, rata, perro, gato, vaca, caballo, cerdo. El sujeto padece o corre el riesgo de desarrollar una infección viral o un trastorno asociado con una infección viral. Un sujeto que padece o que corre el riesgo de desarrollar una infección viral o un trastorno asociado con una infección microbiana se identifica mediante métodos conocidos en la técnica.
En la invención también se incluyen composiciones farmacéuticas que incluyen los polipéptidos de fusión AV.
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado tal como entiende comúnmente un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o las pruebas de la presente invención, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en el presente documento se incorporan como referencia en su totalidad. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son sólo ilustrativos y no se pretende que sean limitativos.
Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, y de las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
La invención se basa en parte en el descubrimiento de que los epítopos de hidratos de carbono que median en la unión viral pueden expresarse específicamente con alta densidad en glicoproteínas, por ejemplo, en estructuras principales de proteínas de tipo mucina y alfa-glicoproteína. Esta densidad mayor de epítopos de hidratos de carbono da como resultado un aumento de la valencia y la afinidad en comparación con oligosacáridos 10 monovalentes y de tipo natural, por ejemplo glicoproteínas nativas expresadas de manera no recombinante.
La tabla I enumera ejemplos de virus que se unen a células huésped mediante unión a glicanos de la superficie celular.
___________________________________________TABLA 1_____________________
Clasificación de virus usando glicoepítopos como receptores
Familia de virus Tipo de virus Receptor Comentario
(subfamilia/género)________________________________________________________________
| Adenoviridae | Adeno 37 | Ácido siálico unido en (oe2-3) | (18) |
| Adenovirus 2, 5 | Heparán sulfato | (141) | |
| Arenoviridae | Virus de Lassa | Glicanos dihidroglicanos | (77) |
| Caliciviridae | |||
| Norovirus | Norwalk y otros | Glicoepítopos de grupo histológico- sanguíneo en individuos positivos secretores | Patrones de unión compleja dependiente de cepa. Para más detalles véase el texto |
| Coronaviridae | Coronavirus OC43 | Ácido 9-O-ocetil- ciálico | (40) |
| Flaviviridae | |||
| Hepativirus | Virus de la hepatitis C | Heparán sulfato | (118) |
| Flavivirus | Virus del dengue | Heparán sulfato | (118) |
| Virus de la encefalitis japonesa, virus del Nilo occidental | Heparán sulfato | Contribuye a neuroinvasividad (142) | |
| Herpesviridae | Virus del herpes simple tipos 1 y 2 | Heparán sulfato (condroitín sulfato) | Para más detalles véase el texto. |
| a-herpesvirus | Virus de la varicela-zóster | Heparán sulfato | (90) |
| P-herpesvirus | Citomegalovirus, herpesvirus humano tipos 6 y 7 | Heparán sulfato | (69, 143, 144) |
| y-herpesvirus | Plerpesvirus humano tipo 8 | Heparán sulfato | (91) |
| Ortomyxoviridae | Virus de la gripe A | Ácido siálico unido en (a2-3): virus aviar Ácido siálico unido en (a2-6): virus humano | Para más detalles véase el texto |
| Virus de la gripe B | Ácido siálico unido en (a2-6) Ácido siálico unido en (a2-3) | (145) | |
| Virus de la gripe C ... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:Polipéptido de fusión para su uso en un método para disminuir la adhesión de un virus a una célula poniendo en contacto el virus con dicho polipéptido de fusión, en el que el polipéptido de fusión comprende un primer polipéptido unido operativamente a un segundo polipéptido en el que el primer polipéptido porta al menos un glicano seleccionado del grupo que consiste en: a) un glicano Siaa3Gal(54GlcNAc(5, b) un glicano Siaa3Gal(53GlcNAc(5, y el segundo polipéptido comprende al menos una región de un polipéptido de inmunoglobulina, y en el que el primer polipéptido es un polipéptido de mucina que incluye una parte extracelular de un ligando de glicoproteína P-selectina-1 o en el que el primer polipéptido comprende al menos una región de un polipéptido de alfa-glicoproteína. Polipéptido de fusión para su uso en la prevención de infección viral o alivio de un síntoma de una infección por virus en un sujeto que lo necesita, en el que el polipéptido de fusión comprende un primer polipéptido unido operativamente a un segundo polipéptido en el que el primer polipéptido porta al menos un glicano seleccionado del grupo que consiste en: a) un glicano Siaa3Gal(54GlcNAc(5, b) un glicano Siaa3Gal(53GlcNAc(5, y el segundo polipéptido comprende al menos una región de un polipéptido de inmunoglobulina, y en el que el primer polipéptido es un polipéptido de mucina que incluye una parte extracelular de un ligando de glicoproteína P-selectina-1 o en el que el primer polipéptido comprende al menos una región de un polipéptido de alfa-glicoproteína. Polipéptido de fusión para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho glicano es terminal. Polipéptido de fusión para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicho glicano es multivalente. Polipéptido de fusión para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el segundo polipéptido comprende una región de un polipéptido de cadena pesada de inmunoglobulina. Polipéptido de fusión para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicho segundo polipéptido comprende una región Fe de una cadena pesada de inmunoglobulina. Polipéptido de fusión para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polipéptido previene la adhesión de un virus que provoca infección respiratoria. Polipéptido de fusión para su uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el virus es un virus oculotrópico, un virus influenza humano, un virus influenza aviar, una recombinación de un virus influenza humano o aviar. Polipéptido de fusión para su uso según la reivindicación 8, en el que el virus oculotrópico es un adenovirus 37, adenovirus 19a, adenovirus 8, un enterovirus 70 o un virus influenza aviar.
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