Antagonistas del receptor 5-HT2B.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo,

en la que

R es hidrógeno o fluoro, o

una sal de adición o un solvato del mismo.

Antagonistas del receptor 5-HT2B

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de piperidina fluorados novedosos que tienen actividad antagonista en el receptor 5-HT2B, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a sus usos como medicamento.

Antecedentes de la invención La cisaprida es un agonista del receptor 5-HT4 de serotonina útil como fármaco gastroprocinético (documento EP0.076.530) . Interacciona significativamente con otros receptores diversos tales como 5-HT2A y 5-HT2C; D2L; 5-HT3A/B;

Alfa1A, Alfa2A, Alfa2B y Alfa2C. Se retiró de algunos mercados en el año 2000 debido a informes de arritmias cardiacas súbitas. En el origen de este efecto secundario está la prolongación del intervalo QT inducida por el fármaco mediante el bloqueo del canal de potasio hERG (gen relacionado con éter a-go-go humano) . Uno de los farmacóforos conocidos de un bloqueante del canal hERG comprende un resto hidrófilo y uno hidrófobo unidos mediante una parte media que tiene un átomo de nitrógeno básico. A pH fisiológico, el nitrógeno básico está protonado y está implicado en la interacción del catión π con residuos de Tyr 652 dentro del poro del canal hERG. Con el fin de disminuir el valor de pKa del átomo de nitrógeno de pipepirina, y reducir de ese modo la posibilidad de bloqueo del canal hERG, se prepararon derivados de cisaprida en los que se reemplazó 3-metoxi-piperidina por 3fluoropiperidina y 3, 3-difluoropiperidina. El documento WO 2008/139152 muestra que el derivado de N-óxido de cisaprida tiene una afinidad inferior por el canal h-ERG que la cisaprida.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que R es hidrógeno o fluoro, o una sal de adición o un solvato del mismo.

Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica obtenida mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustra la invención un procedimiento para obtener una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable.

Ejemplifican la invención métodos de tratamiento de un trastorno mediado por el receptor 5-HT2B, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Ejemplifican adicionalmente la invención métodos de inhibición del receptor 5-HT2B, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Un ejemplo de la invención es un método de tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en hipertensión arterial pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome del intestino irritable, trastornos cardiovasculares tales 55 como enfermedad cardiaca crónica, insuficiencia cardiaca congestiva e hipertensión, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

Otro ejemplo de la invención es cualquiera de los compuestos descritos anteriormente para su uso en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome del intestino irritable, trastornos cardiovasculares tales

como enfermedad cardiaca crónica, insuficiencia cardiaca congestiva e hipertensión, en un sujeto que lo necesita.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente en el presente documento, y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) son antagonistas selectivos en el receptor 5-HT2B.

En una realización de la presente invención, R es fluoro y el compuesto es una mezcla racémica o una sal de adición o un solvato del mismo.

En otra realización de la presente invención, R es fluoro y el compuesto tiene una rotación óptica [α] = +14, 1º (c = 0, 3, MeOH, λ = 598 nm; 20º C) , o una sal de adición o un solvato del mismo.

En otra realización de la presente invención, R es fluoro y el compuesto tiene una rotación óptica [α] = -14, 4º (c = 0, 3, MeOH, λ = 598 nm; 20º C) , o una sal de adición o un solvato del mismo.

En otra realización de la presente invención, R es hidrógeno y los sustituyentes en posición 3 y 4 del resto de piperidina tienen una orientación cis, o una sal de adición o un solvato del mismo.

En otra realización de la presente invención, R es hidrógeno, los sustituyentes en posición 3 y 4 del resto de piperidina tienen una orientación cis y el compuesto tiene una rotación óptica [α] = +39, 8º (c = 0, 2, MeOH, λ = 598 nm; 20º C) , o una sal de adición o un solvato del mismo.

En otra realización de la presente invención, R es hidrógeno, los sustituyentes en posición 3 y 4 del resto de piperidina tienen una orientación cis y el compuesto tiene una rotación óptica [α] = -45, 5º (c = 0, 2, MeOH, λ = 598 nm; 20º C) , o una sal de adición o un solvato del mismo.

En otra realización de la presente invención, R es hidrógeno y los sustituyentes en posición 3 y 4 del resto de piperidina tienen una orientación trans, o una sal de adición o un solvato del mismo.

En otra realización de la presente invención, R es hidrógeno, los sustituyentes en posición 3 y 4 del resto de piperidina tienen una orientación trans y el compuesto tiene una rotación óptica [α] = +19, 2º (c = 0, 4, MeOH, λ = 598 nm; 20º C) , o una sal de adición o un solvato del mismo.

En otra realización de la presente invención, R es hidrógeno, los sustituyentes en posición 3 y 4 del resto de piperidina tienen una orientación trans y el compuesto tiene una rotación óptica [α] = -22, 8º (c = 0, 3, MeOH, λ = 598 nm; 20º C) , o una sal de adición o un solvato del mismo.

Tal como se preveía, los derivados fluorados de cisaprida son bloqueantes del canal hERG significativamente menos potentes que la cisaprida y por tanto es mucho menos probable que produzcan prolongación del intervalo QT inducida por fármacos. Aunque inesperadamente, las afinidades del receptor cambian de diversas maneras para producir compuestos con un perfil más selectivo. Las afinidades por los receptores 5-HT2A y D2L disminuyen significativamente, y por los receptores 5-HT3A/B, 5-HT4B, Alfa1A, Alfa2A, Alfa2B y Alfa2C muestran tendencia a una 45 reducción. La única excepción es la afinidad por el receptor 5-HT2B que aumenta significativamente.

Los antagonistas del receptor 5-HT2B están indicados para el tratamiento o la prevención de hipertensión arterial pulmonar, fibrosis pulmonar o síndrome del intestino irritable. La hipertensión arterial pulmonar puede ser idiopática, familiar o asociada con otras enfermedades tales como infección por VIH o uso de determinados fármacos. También puede estar asociada con enfermedades cardiacas o pulmonares tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , enfermedad pulmonar intersticial o exposición crónica a alta altitud. La fibrosis pulmonar se caracteriza por inflamación crónica y fibrosis progresiva de las paredes alveolares, con disnea que progresa de manera continua, que da como resultado finalmente la muerte por falta de oxígeno o insuficiencia cardiaca derecha. El síndrome del intestino irritable es una enfermedad no inflamatoria crónica caracterizada por dolor abdominal,

hábitos intestinales alterados que consisten en diarrea o estreñimiento o ambos, y ausencia de cambio patológico. Es un trastorno común con base psicofisiológica. Los antagonistas del receptor 5-HT2B también pueden usarse para tratar trastornos cardiovasculares tales como enfermedad cardiaca crónica, insuficiencia cardiaca congestiva e hipertensión.

Definiciones El término “sujeto” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un ser humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término “cantidad terapéuticamente eficaz” tal como se usa en el presente documento, significa aquella cantidad

de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que R es hidrógeno o fluoro, o 10 una sal de adición o un solvato del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es fluoro y el compuesto es una mezcla racémica, o una sal de adición o un solvato del mismo. 15

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es fluoro y el compuesto tiene una rotación óptica [α] = -14, 4º (c = 0, 3, MeOH, λ = 598 nm; 20º C) , o una sal de adición o un solvato del mismo.

4. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una 20 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un portador farmacéuticamente aceptable.

5. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 4, caracterizado porque se mezcla de manera íntima un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento o la prevención de hipertensión arterial pulmonar, fibrosis pulmonar o síndrome del intestino irritable.