Nuevos p-terfenilos hexakis-sustituidos con grupos bilaterales para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y otras enfermedades.

Nuevos p-terfenilos hexakis-sustituidos con grupos bilaterales para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y otras enfermedades.

La invención consiste en nuevos compuestos p-terfenilos hexakis-sustituidos con grupos bilaterales y composiciones farmacéuticas que los contengan con utilidad como agentes farmacéuticos.

Debido a su capacidad de interaccionar con un bucle interno de ARN y de mimetizar una α-hélice proteica, estos compuestos son efectivos especialmente en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) así como otras enfermedades, tales como enfermedades causadas por otros virus ARN, enfermedades infecciosas o crónicas donde estos compuestos puedan ser usados para modular la función de bucles internos de ARN, o enfermedades infecciosas o crónicas donde estos compuestos puedan ser utilizados como agonistas o inhibidores de dominios proteicos de α-hélice en interacción con otras biomoléculas.

SECTOR DE LA TECNICA

La invención consiste en nuevos compuestos p-terfenilos hexakis-sustituidos con grupos bilaterales y composiciones farmacéuticas que los contengan con utilidad como agentes farmacéuticos.

Debido a su capacidad de interaccionar con un bucle interno de ARN y de mimetizar una a- hélice proteica, estos compuestos son efectivos especialmente en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) así como otras enfermedades, tales como enfermedades causadas por otros virus ARN, enfermedades infecciosas o crónicas donde estos compuestos puedan ser usados para modular la función de bucles internos de ARN, o enfermedades infecciosas o crónicas donde estos compuestos puedan ser utilizados como agonistas o inhibidores de dominios proteicos de a-hélice en interacción con otras biomoléculas.

ESTADO DE LA TECNICA

Según el informe 2011 de la Organización Mundial de la Salud sobre la respuesta internacional al SIDA, en 2010 la infección por VIH afectó a 34 millones de personas en todo el mundo, causando 2,7 millones de nuevos casos y 1,8 millones de muertes.

En los últimos años la terapia antiretroviral ha disminuido las tasas de incidencia y mortalidad de la enfermedad. El tratamiento se basa en combinaciones de tres o cuatro fármacos que inhiben la proteasa, la transcriptasa reversa o la integrasa del virus, o bien bloquean su entrada en la célula. Sin embargo, esta terapia no elimina la infección1,2. La aparición de resistencias y la falta de una vacuna efectiva refuerzan aún más la necesidad de identificar nuevos fármacos que actúen sobre dianas alternativas del virus. Por tanto en la actualidad sigue existiendo una necesidad muy importante de desarrollar nuevas terapias que consigan eliminar la infección causada por VIH.

El ARN desempeña un papel central en el funcionamiento de los seres vivos3, y muchas moléculas de ARN humanas, bacterianas y virales poseen un potencial terapéutico considerable, que aún permanece sin explotar. Actualmente se usan dos estrategias para abordar este tipo de receptores. La primera se basa en la generación de agentes antisentido o ARNi, diseñados para aparearse con el ARN diana y de esta manera promover su degradación o bloquear su traducción. La segunda estrategia consiste en la síntesis de pequeñas moléculas orgánicas diseñadas para reconocer específicamente las cavidades formadas por estructuras terciarias de ARN y así interferir con su función4.

Los motivos de ARN funcionales y estructurados no son fácilmente accesibles a los agentes antisentido y tienen la ventaja de una fuerte conservación de secuencia y/o estructura tridimensional. Este factor es importante para el desarrollo de anti-infecciosos, ya que podría resultar en una aparición más lenta de resistencias a los fármacos que actúen sobre estas estructuras. Sin embargo, exceptuando diversos antibióticos que interaccionan con sitios del ARN ribosómico bacteriano, el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos a ARN se ha visto obstaculizado por las dificultades impuestas por estas estructuras, que poseen una diversidad fisicoquímica limitada y son muchas veces flexibles4,5. Para que esta estrategia tenga éxito, es imperativo identificar nuevos esqueletos químicos y nuevos mecanismos de reconocimiento específico de ARN estructurado.

El elemento de reconocimiento de Rev (RRE) es una estructura fuertemente conservada de 350 nucleótidos localizada en el gen env del ARN del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Dentro del subdominio IIB del RRE, el surco mayor inusualmente ensanchado de un bucle interno GGCG:ACGGUA forma un complejo de alta afinidad6 con la a-hélice rica en argininas de Rev (Fig. 1, a), una proteína tipo hélice-vuelta-hélice formada por 116 aminoácidos y codificada por el virus 78. Esta interacción inicial entre el bucle interno IIB y la a-hélice de unión a ARN de Rev (designada en lo sucesivo como Rev34-50) es esencial para la viabilidad del virus, ya que dispara una cascada de eventos que permiten el transporte de moléculas no procesadas de ARN viral al citoplasma de la célula infectada en la fase tardía del ciclo viral9. Estos eventos incluyen la incorporación de moléculas adicionales de Rev al complejo10 a través de contactos hélice-hélice e interacciones con otros sitios del RRE7, y la asociación de la ribonucleoproteína RRE-Rev al factor de transporte celular Crm17.

Diversos trabajos publicados en los últimos años indican que Rev tiene efectos pleiotrópicos11: además de transportar el ARN viral al citoplasma, esta proteína promueve la traducción y el empaquetamiento del ARN viral11 12 e interfiere con la integración del cDNA viral en el genoma de la célula hospedadora12. Claramente, Rev representa una importante diana para la terapia anti-VIH-1.

La presente invención comprende el diseño in silico y la síntesis orgánica de compuestos para-terfenílicos hexakis-sustituidos con grupos bilaterales. La introducción de sustituyentes en orto y a ambos lados de un esqueleto p-terfenílico asegura una proyección de cadenas laterales en un abanico de 360° en el espacio, de manera similar a lo observado en el complejo de alta afinidad entre la a-hélice de Rev y RRE, donde dos tercios de la proteína están rodeados por ARN. Esta conformación, junto a su composición química, permite a los compuestos unirse de manera específica al bucle interno IIB del ARN RRE del virus VIH-1. La invención contiene la confirmación, mediante experimentos in vitro, de que estos p- terfenilos hexakis-sustituidos efectivamente reconocen este bucle mimetizando la a-hélice de unión a ARN de Rev, siendo capaces de inhibir la interacción entre RRE y Rev34_5o. Asimismo, la invención describe ensayos celulares que demuestran que los inhibidores más potentes bloquean la replicación del virus VIH-1 in vivo, y ejercen este efecto en las fases pos-transcripcionales del ciclo de vida del virus.

Los compuestos descritos en esta invención actúan sobre el sistema RRE-Rev viral, una diana terapéutica esencial para la replicación del VIH-1 que hasta el momento no ha sido explotada. Las moléculas se basan en un esqueleto orgánico de estructura novedosa, no antibiótico y no peptídico, diseñado para reconocer una estructura de ARN viral fuertemente conservada. Por este motivo, la aparición de resistencias a este tipo de compuestos podría ser más lenta que la observada para los compuestos actualmente usados en clínica, que actúan sobre dianas proteicas menos conservadas. Además, RRE y Rev están codificados por el virus y ningún factor celular interviene en la interacción RRE-Rev. Por tanto, los inhibidores RRE-Rev pueden bloquear la replicación del virus VIH-1 con menores efectos en componentes celulares y por ende menor toxicidad.

La solicitud de patente americana US2005/0215563 hace referencia a una amplia familia de compuestos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con o receptivas de la inhibición de la interacción entre una a-hélice proteica y otra proteína o sitio de unión. Entre otras dianas, la solicitud extiende la aplicación de los compuestos hacia posibles tratamientos contra infecciones causadas por HIV-1, citando en particular la inhibición de la proteína gp41 para bloquear la entrada del virus en la célula y, de manera mucho más indirecta, una hipotética inhibición de la proteína Rev. La figura 14 de la solicitud US2005/0215563 describe diversos compuestos con actividad inhibitoria gp41. Estos compuestos son conceptualmente y estructuralmente diferentes de los compuestos p- terfenílicos hexakis-sustituidos con grupos bilaterales descritos en la presente invención.

Por tanto, la presente invención aporta nuevos compuestos p-terfenilos hexakis-sustituidos con grupos bilaterales farmacológicamente activos, representados por la fórmula general I, para la prevención y tratamiento de infecciones causadas por el virus VIH-1. Debido a su capacidad de interaccionar con un bucle interno de ARN y de mimetizar una a-hélice proteica, estos compuestos también pueden ser activos para tratar otras enfermedades, tales como enfermedades causadas por otros virus ARN, enfermedades infecciosas o crónicas donde estos compuestos puedan ser usados para modular la función de bucles internos de ARN, o enfermedades infecciosas o crónicas donde estos compuestos puedan ser utilizados como agonistas o inhibidores de dominios proteicos de a-hélice en interacción con otras biomoléculas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona nuevos compuestos para-terfenílicos hexakis-sustituidos con grupos bilaterales y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos definidos por la Fórmula (I) para su uso en el tratamiento profiláctico y/o... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de Fórmula general (I)

R7

I

R1-----A-----R`

R3-----B-----R4

I

R1----C----RG

I

R8

(I)

donde:

A, B y C representan independientemente uno del otro anillos de seis átomos seleccionados del grupo que consiste en benceno, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, ciclohexano, oxano, piperidina y piperazina,

los anillos de seis átomos A, B y C están unidos en para mediante enlaces simples,

los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5 y R6 ocupan posiciones orto o meta respecto a los átomos que enlazan entre sí los anillos de seis miembros,

los sustituyentes R7 y R8 ocupan posiciones para respecto a los átomos que enlazan entre sí los anillos de seis miembros,

R1 y R2 ocupan posiciones bilaterales (1,3 ó 1,4 disustituidas una respecto a la otra) en el anillo de seis átomos y se seleccionan independientemente uno del otro de un grupo consistente en: hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquil

amina, alquil guanidina, alquil amida, alquil éster, alquil carboxilato, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo y alquilo,

R3 y R4 ocupan posiciones bilaterales (1,3 ó 1,4 disustituidas una respecto a la otra) en el anillo de seis átomos y se seleccionan independientemente uno del otro de un grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquil amina, alquil guanidina, alquil amida, alquil éster, alquil carboxilato, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo y alquilo,

R5 y R6 ocupan posiciones bilaterales (1,3 ó 1,4 disustituidas una respecto a la otra) en el anillo de seis átomos y se seleccionan independientemente uno del otro de un grupo consistente en: hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquil amina, alquil guanidina, alquil amida, alquil éster, alquil carboxilato, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo y alquilo,

R7 y R8 se seleccionan independientemente uno del otro de un grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquil amina, alquil guanidina, alquil amida, alquil éster, alquil carboxilato, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, alquilo, aril alcoxi y aril éster,

y sus sales, ésteres, isómeros, solvatos, hidratos y profármacos.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en la Fórmula general (I)

A, B y C son benceno,

R1 y R2 ocupan posiciones bilaterales 1,3 disustituidas una respecto a la otra y meta respecto al carbono de su anillo unido al benceno B, y son grupos aminometilo, aminoetilo o aminopropilo, substituidos o no substituidos,

R3 y R4 ocupan posiciones bilaterales 1,3 disustituidas una respecto a la otra y orto respecto al carbono de su anillo unido al benceno A, y se seleccionan independientemente uno del otro de un grupo consistente en hidrógeno,

halógeno, hidroxilo, (C1-C6) alcoxi, (C1-C6) alquil amida sustituida o no sustituida, (C1-C6) alquil ester sustituido o no sustituido, (C1-C6) hidroxialquilo, (C1-C6) haloalquilo, (C1-C6) alcoxialquilo, y (C1-C8) alquilo,

R5 y R6 ocupan posiciones bilaterales 1,3 disustituidas una respecto a la otra y orto respecto al carbono de su anillo unido al benceno B, y son grupos aminometilo, aminoetilo o aminopropilo, substituidos o no substituidos,

R7 y R8 se seleccionan independientemente uno del otro de un grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, (C1-C10) alcoxi, (C1-C10) alquil amina, (C1- C10) alquil guanidina, (C1-C10) alquil amida, (C1-C10) alquil éster, (C1-C10) hidroxialquilo, (C1-C10) alcoxialquilo, (C1-C10) haloalquilo, (C1-C10) alquilo, aril alcoxi, y aril éster.

y sus sales, ésteres, isómeros, solvatos, hidratos y profármacos.

3. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por estar seleccionado del grupo que comprende:

2",3,5,6"-tetrakis(2-aminoetil)-4"-metoxi-[1,1':4',1"-terfenil]-4-ol

2",3,5,6"-tetrakis(2-aminoetil)-2',4"-dimetoxi-[1,1':4',1"-terfenil]-4-ol

2,2',2",2"'-(4"-(benciloxi)-3',4-dimetoxi-[1,1 ':4', 1 "-terfenil]-2,3",5",6- tetrail)tetraetilamina

2,2',2",2'"-(3',4-dimetoxi-4"-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)-[1,1':4',1"-terfenil]- 2,3'',5", 6-tetrail)tetraetilam ina

2,2',2M,2'"-(4M-(ciclohexilmetoxi)-3',4-dimetoxi-[1,1':4',1"-terfenil]-2,3",5",6-

tetrail)tetraetilamina

2",3,5,6"-tetrakis(2-aminoetil)-4"-metoxi-2',6'-dimetil-[1,1':4',1"-terfenil]-4-ol

2,2',2M,2"'-(4"-(benciloxi)-4-metoxi-3',5'-dimetil-[1,1':4',1"-terfenil]-2,3",5",6-

tetrail)tetraetilamina

2",3,5,6"-tetrakis(2-aminoetil)-2'-etil-4"-metoxi-[1,1':4',1"-terfenil]-4-ol

2,2',2M,2'"-(4M-(benciloxi)-3'-etil-4-metoxi-[1,1':4',1"-terfenil]-2,3",5",6-

tetrail)tetraetilamina

2",3,5,6"-tetrakis(2-am¡noetil)-2',6'-dietil-4"-metoxi-[1,T:4',1"-terfenil]-4-ol

2,2',2",2"'-(4"-(bencilox¡)-3',5'-dietil-4-metoxi-[1,1':4',1"-terfenil]-2,3",5",6-

tetrail)tetraetilam¡na,

y sus sales, esteres, isómeros, solvatos, hidratos y profármacos.

4. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso como medicamento.

5. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y/o otras enfermedades causadas por otros virus ARN, y/o enfermedades infecciosas o crónicas responsivas a la modulación de la función de bucles internos de ARN, y/o enfermedades infecciosas o crónicas responsivas a la inhibición o mimetismo de dominios proteicos de a-hélice en interacción con otras biomoléculas.

6. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la

preparación de un medicamento destinado al tratamiento profiláctico y/o

terapéutico de infecciones causadas por virus ARN.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado por que el tratamiento profiláctico y/o terapéutico esta destinado al virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1).

8. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la

preparación de un medicamento destinado al tratamiento profiláctico y/o

terapéutico de, enfermedades infecciosas o crónicas responsivas a la

modulación de la función de bucles internos de ARN.

9. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la

preparación de un medicamento destinado al tratamiento profiláctico y/o

terapéutico de enfermedades infecciosas o crónicas responsivas a la inhibición

o mimetismo de dominios proteicos de a-hélice en interacción con otras biomoléculas.

10. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula general (I), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o su sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, isómero, hidrato o profármaco y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y/o enfermedades causadas por otros virus ARN, y/o enfermedades infecciosas o crónicas responsivas a la modulación de la función de bucles internos de ARN, y/o enfermedades infecciosas o crónicas responsivas a la inhibición o mimetismo de dominios proteicos de a-hélice en interacción con otras biomoléculas.

12. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 y 11 caracterizada por contener de 0,05% - 80% (en peso) de al menos un compuesto de Fórmula general (I).

13. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 formulada para su administración parenteral, oral, tópica, nasal y/o rectal.

14. Método de obtención de los compuestos de Fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la formación de sucesivos enlaces C-C por acoplamientos de Suzuki entre halogenuros, ariltriflatos y ésteres borónicos de los anillos de 6 miembros A, B y C conteniendo grupos bilaterales, catalizados por paladio, caracterizado por qué los derivados halogenuro de A y C introducen R1, R2, R5, y R6 y el éster borónico de B introduce R3 y R4 en los compuestos de Fórmula general (I).