Composición farmacéutica que comprende lacosamida y levetiracetamo para uso en el tratamiento de la epilepsia.

Una combinación farmacéutica para su uso en la prevención, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilépticos,

que comprende una forma de dosificación separada que comprende (a) una primera composición que comprende lacosamida, y (b) una segunda composición que comprende levetiracetamo, en la que las composiciones (a) y (b) se proporcionan en preparaciones diferenciadas (formas de dosificación separadas), que se administran de modo simultáneo y/o una déspues de la otra, en la que dichas formas de dosificación separadas se co-presentan en envases separados, o se envasan por separado y están disponibles para su venta independientemente entre sí, pero se co-comercializan o se co-anuncian para su administración de modo simultáneo y/o una después de la otra.

Composición farmacéutica que comprende lacosamida y levetiracetamo para uso en el tratamiento de la epilepsia

La presente solicitud detalla las prioridades de los documentos US 60/813.967 del 15 de junio de 2006, EP 06 021 470.7 del 12 de octubre de 2006, EP 06 021 469.9 del 12 de octubre de 2006, y EP 06 024 241.9 del 22 de noviembre de 2006.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto (a) de una clase de compuestos peptidlcos, y al menos otro compuesto (b) para la prevención, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilépticos, en la que dicha composición tiene un efecto sinérglco sobre la prevención, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilépticos, comparado con el efecto de los compuestos (a) o (b) administrados por sí solos.

Se sabe que ciertos péptldos muestran actividad en el sistema nervioso central (SNC) y son útiles en el tratamiento de la epilepsia y otros trastornos del SNC. Estos péptidos se describen en la patente de EEUU n.° 5.378.729 y la patente de EEUU n.° 5.773.475.

El documento EP 1 541 138 se refiere al uso de una clase de compuestos peptídicos para tratar el estatus epiléptico o trastornos relacionados, tales como ataques repetitivos agudos y ataques en cadena. El documento EP 1 541 138 también se refiere a la prevención de convulsiones clónico-tónlcas generalizadas.

Los ataques son la consecuencia de una disfunción cerebral paroxlsmica relacionada con una excesiva actividad neuronal que conduce a una alteración del comportamiento o la conciencia. La epilepsia representa la recurrencia de dos o más ataques no provocados y representa una enfermedad cerebral crónica.

Existen dos tipos principales de ataques: ataques parciales o focales, que se originan en un emplazamiento en el cerebro, pero pueden extenderse en el desarrollo del acontecimiento; y ataques generalizados, que pueden afectar a ambos hemisferios simultáneamente. Los ataques parciales se manifiestan de múltiples maneras, dependiendo del área afectada (confusión, movimientos corporales automáticos, alucinaciones, etc.), y si se extienden en el cerebro pueden terminar en un acontecimiento clónico-tónlco generalizado (una convulsión). Existen varios tpos de ataques generalizados: convulsivos (tónico-clónicos, tónicos, clónicos, mloclónlcos) y no convulsivos (ausencias, atónicos). Generalmente, todos los tipos de ataques duran unos pocos minutos, habltualmente menos de cinco minutos. Los ataques convulsivos, en particular los acontecimientos tónico-clónicos, generalmente provocan la pérdida de la consciencia.

El estatus epiléptico (EE) se ha definido como un ataque que dura 30 o más minutos, o una serie de ataques consecutivos que se desarrollan durante 30 o más minutos durante los cuales el sujeto no recupera completamente la consciencia. Sin embargo, muchos médicos y muchos importantes artículos de Investigación recientes consideran que un paciente está en EE si los ataques duran más de 5 minutos. Existen dos tipos principales de EE: EE generalizado, que puede ser convulsivo o no convulsivo, y EE focal. El EE convulsivo generalizado es el tipo más grave y está asociado con una alta morbilidad y mortalidad. El EE puede aparecer en pacientes con un diagnóstico previo de epilepsia. Sin embargo, la aparición de EE es más frecuente en sujetos sin epilepsia previa y a menudo está relacionado con una enfermedad cerebral grave y aguda (por ejemplo, encefalitis o ¡ctus) o un traumatismo. Además de estos, una diversidad de trastornos, que incluyen hipoglucemia, hipertermlna, sobredosls de fármacos y abandono del alcohol o fármacos pueden ser una causa de EE. Por tanto, la actividad antlconvulslva de un compuesto o una combinación, por ejemplo, en pacientes con ataques parciales complejos o en modelos para estos, no significa necesariamente que tenga actividad contra el EE. El EE no solo es una enfermedad que puede ser mortal, sino que también provoca pérdidad de células neuronales y epileptogénesis.

A pesar de los notables avances médicos en los últimos 50 años, los progresos en la terapia de la epilepsia no han sido muy adecuados para un gran número de pacientes. Se calcula que la prevalencia mundial de la epilepsia es de entre 0,3% y 0,6% (Sander et al., 1987; Schmidt et al., 1986; Loiseau; 1988). Aproximadamente 20-30% de los pacientes padecen una epilepsia intratable o graves efectos secundarios a pesar de recibir un tratamiento temprano y una dosificación diaria óptima de un fármaco antiepiléptico adecuado (Schmidt, 1992; Kramer, 1997; Brodle, 2001). En estos casos, una monoterapia alternativa puede controlar los ataques; sin embargo, casi nunca se logra la supresión completa de los ataques convulsivos con un AED (fármaco antiepiléptico), aunque se administre a la máxima dosis prescrita (Kramer, 1997). Cuando la monoterapia con fármacos antiepiléptlcos falla, se Intenta una terapia de combinación para intentar mejorar el efecto mejorando la eficacia, la tolerabilidad o ambas.

La lacosamida (LCM, R-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida) es un miembro de una serie de aminoácidos funcionalizados con actividad anticonvulsiva. La actividad anticonvulsiva se ha demostrado en amplios estudios clínicos y en modelos animales de la epilepsia, que incluyen ataque por electrochoque máximo (MES), el modelo de ataque refractario por 6 Hz, y el ataque inducido por sonido en ratones Frings (Bialer et al., 2001, 2002; Hovlnga 2003). Además, la LCM es activa frente al estatus epiléptico autosostenido refractario. Además de la actividad del fármaco en ataques inducidos eléctricamente, también resulta eficaz contra el estatus epiléptico Inducido por cobalto-homoclstelna y litio-pilocarpina (Bialer et al., 2001, 2002).

En un principio, se sugirió que la LCM poseía afinidad por el sitio de glicina insensible a estricnina del receptor de

NMDA; sin embargo, posteriores estudios sugieren que esto puede no ser un efecto directo mediante el cual el fármaco ejerce su actividad anticonvulsiva (Bialer et al., 2001, 2002). En estudios de unión a receptores (realizados con más de 100 sitios diferentes), ni la LCM ni ninguno de sus metabolitos se unen a una gran diversidad de receptores de neurotransmisores o canales de iones (Errington et al., 2006). En cultivos de células/tejidos, la LCM no produce ningún efecto sobre las corrientes evocadas por NMDA ni en los canales de sodio regulados por voltaje. En neuronas corticales de ratón, el fármaco aumenta las corrientes de GABA e inhibe la transmisión de glutamato de manera indirecta, muy probablemente a través de un mecanismo no específico (Bailer et al., 2002). Datos recientes indican que la LCM tiene un modo de acción dual: potencia la inactivación lenta de los canales de sodio regulados por voltaje y modula a la proteína mediadora de la respuesta colapsante CRMP-2.

El perfil preclínico sugiere que LCM será útil para el tratamiento de ataques tónico-clónicos generalizados y de aparición parcial. Los nuevos fármacos antiepilépticos (AED), tales como LCM, son autorizados inicialmente como tratamiento supletorio, a menudo sin pruebas que sugieran cuáles serán las terapias existentes en las que se pueden emplear. Además, a aproximadamente 30% de los pacientes con epilepsia se les prescriben regímenes de politerapia. Por tanto, existe una clara necesidad de desarrollar una base racional para una politerapia con AED, es decir, desarrollar composiciones anticonvulsivas con mejor efecto mejorando la eficacia, la tolerabilidad, o ambas. Se evaluaron empíricamente combinaciones de AED eficaces en pacientes con ataques intratables; sin embargo, estas evaluaciones a menudo se presentaron con reacciones de efectos adversos perjudiciales (Warner et al., 1992; Luszczki et al., 2003). Por tanto, los modelos preclínicos se emplean como una alternativa para la evaluación de las interacciones farmacodinámicas de fármacos.

No se han descrito previamente composiciones farmacéuticas que comprenden (a) lacosamida y (b) levetiracetamo para la prevención, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilépticos, en las que el efecto de esta composición sobre la prevención, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilépticos es sinérgico, comparado con el efecto de los compuestos (a) o (b) administrados por sí solos. Por tanto, la presente invención se refiere a una composición que comprende (a) lacosamida o su sal farmacéuticamente aceptable, y (b) levetiracetamo para la prevención, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilépticos, opcionalmente junto con un vehículo, diluyente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. El efecto de esta composición en la prevención, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilépticos puede ser sinérgico, comparado con el efecto... [Seguir leyendo]

1.- Una combinación farmacéutica para su uso en la prevención, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilépticos, que comprende una forma de dosificación separada que comprende (a) una primera composición que comprende lacosamida, y (b) una segunda composición que comprende levetiracetamo, en la que las composiciones (a) y (b) se proporcionan en preparaciones diferenciadas (formas de dosificación separadas), que se administran de modo simultáneo y/o una déspues de la otra, en la que dichas formas de dosificación separadas se co-presentan en envases separados, o se envasan por separado y están disponibles para su venta independientemente entre sí, pero se co-comercializan o se co-anuncian para su administración de modo simultáneo y/o una después de la otra.

2.- La combinación farmacéutica según la reivindicación 1 para su uso en la prevención, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilépticos, que comprende las composiciones de (b) levetiracetamo y (a) lacosamida en una proporción de dosis fija de levetiracetamo:lacosamida de al menos aproximadamente 3:1, calculada sobre los valores de ED50 de los componentes (a) y (b) individuales.

3.- La combinación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en la prevención, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilépticos, que comprende las composiciones de (a) lacosamida y (b) levetiracetamo en una proporción de dosis fija de lacosamida:levetiracetamo de entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 1:6, calculada sobre los valores de ED50 de los componentes (a) y (b) individuales.

4.- La combinación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en la prevención, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilépticos, que comprende las composiciones de (a) lacosamida y (b) levetiracetamo en una proporción de dosis fija de lacosamida:levetiracetamo de entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:6, calculada sobre los valores de ED50 de los componentes (a) y (b) individuales.

5.- La combinación farmacéutica para su uso en la prevención, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilépticos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las composiciones de (a) lacosamida y (b) levetiracetamo en una proporción de dosis fija de lacosamida:levetiracetamo de entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:3, calculada sobre los valores de ED50 de los componentes (a) y (b) individuales.

6 - La combinación farmacéutica para su uso en la prevención, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilépticos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que dicha combinación farmacéutica comprende una composición de levetiracetamo en una dosis de al menos 1000 mg/día hasta 3000 mg/día, y una composición de lacosamida en una dosis de al menos 100 mg/día, y un máximo de 600 mg/día.

7.- La combinación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en la prevención, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilépticos, que se seleccionan de ataques parciales con y sin generalización secundaria, ataques principalmente generalizados, y estatus epiléptico.

8.- La combinación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en la prevención, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilépticos, en la que dichas composiciones farmacéuticas (a) de lacosamida y (b) de levetiracetamo se preparan para la administración oral o intravenosa.