Métodos para la preparación de profármacos de fosforoamidato diastereoméricamente puros.

Un método para preparar un compuesto de fórmula Ia o Ib:**Fórmula**

o una sal o un ácido farmacéuticamente aceptables del mismo;

en las que: cada R1, R2, R7, R22, R23 o R24 es independientemente H, OR11, NR11R12, C(O)NR11R12, -OC(O)NR11R12, C(O)OR11,

OC(O)OR11, S(O)nRa, S(O)2NR11R12, N3, CN, halógeno, alquilo (C1-C8), (C3-C8)carbociclilo, carbociclilalquilo (C4-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8); 10 o dos cualquiera de R1, R2, R7, R22, R23 o R24 en átomos de carbono adyacentes cuando se toman juntos son -O(CO)O- o -O(CR11R12)O- o cuando se toman junto con los átomos de carbono del anillo al que están unidos forman un doble enlace; cada base es independientemente una base de purina o pirimidina de origen natural o modificada unida al anillo de furanosa a través de un átomo de carbono o nitrógeno;

siempre que la base no sea uracilo; cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada Ra, R4 o R6 es independientemente alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (C1-C8), heterociclilalquilo (C1-C8), arilo (C6-C20), heterociclilo (C2-C20) o heteroarilo;

cada Rc o Rd es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (C1-C8), heterociclilalquilo (C1-C8), arilo (C6-C20), heterociclilo (C2-C20) o heteroarilo siempre que Rc y Rd no sean los mismos; cada R5 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (C1-C8), heterociclilalquilo (C1-C8), arilo (C6-C20), heterociclilo (C2-C20) o 25 heteroarilo;

cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo, (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (C1-C8), heterociclilalquilo (C1-C8), arilo (C6-C20), heterociclilo (C2-C20), heteroarilo, -C(≥O)alquilo (C1-C8), -S(O)nalquilo(C1-C8) o R11 y R12 junto con un nitrógeno al que están ambos unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con -O-, -S(O)n- o -NRa-; y

en el que cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo, (C4-C8),

arilalquilo (C1-C8), heterociclilalquilo (C1-C8), arilo (C6-C20), heterociclilo (C2-C20) o heteroarilo de cada Rc, Rd, R1, R2, R22, R23, R24, R4, R5, R6, R7, R11 o R12 está, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2, NH(Ra), NH2, NO2, C(O)N(Ra)2, C(O)NH(Ra), C(O)NH2, OC(O)N(Ra)2, OC(O)NH(Ra), OC(O)NH2, C(O)ORa, OC(O)ORa, C(O)Ra, OC(O)Ra, S(O)nRa, S(O)2N(Ra)2, S(O)2NH(Ra), S(O)2NH2, ORa o Ra: comprendiendo dicho método:

(a) proporcionar un compuesto de fórmula II **Fórmula**

y

(b) tratar el compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IIIa y una base**Fórmula**

formando de este modo un compuesto de fórmula Ia o (c) tratar el compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IIIb y una base formando de este modo un compuesto de fórmula Ib;

en la que:

cada Ar es un arilo o heteroarilo (C6-C20) en el que dicho (arilo o heteroarilo (C6-C20) está sustituido con uno o más halógeno, NO2, o haloalquilo (C1-C8) y opcionalmente sustituido con uno o más de CN, N3, N(Ra)2, C(O)N(Ra)2,

OC(O)N(Ra)2, C(O)ORa, OC(O)ORa, C(O)Ra, OC(O)Ra, S(O)nRa, S(O)2N(Ra)2, ORa o Ra con la condición de que Ar sea diferente de R4, comprendiendo el método además un método de preparación de un compuesto de fórmula IIIa o fórmula IIIb**Fórmula**

Métodos para la preparación de profármacos de fosforoamidato diastereoméricamente puros Campo de la invención

La invención se refiere en general a métodos para preparar compuestos con actividad antiviral, más particularmente a profármacos de inhibidores de la ARN polimerasa dependiente de ARN del virus de la hepatitis C.

Antecedentes de la invención

El virus de la hepatitis C (VHC) es una causa principal de enfermedad hepática grave en todo el mundo ((Boyer, N. et al J Hepatol 32:98-112, 2) y puede producir fibrosis hepática, cirrosis y carcinoma hepatocelular (Cale, P., Gastroenterolgy Clin. Biol. 29, 33, 958). Un foco significativo de la actual investigación antiviral está dirigido al desarrollo de mejores métodos de tratamiento de las infecciones crónicas por VHC en seres humanos (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 8-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 25, 48, 1-2; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 27, 5(6), 453-463). Una serie de tratamientos del VHC se revisa en Bymock et al. en Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2).

En la actualidad hay principalmente dos compuestos antivirales, la ribavirina, un análogo nucleosídico, y el interferón-alfa (á) (IFN), que se usan para el tratamiento de las infecciones crónicas por el VHC en seres humanos. La ribavirina sola no es eficaz en la reducción de los niveles de ARN viral, tiene toxicidad significativa y se sabe que induce anemia. Se ha comunicado que la combinación de IFN y ribavirina es eficaz en el tratamiento de la hepatitis C crónica (Scott, L. J., et al. Drugs 22, 62, 57-556) pero menos de la mitad de los pacientes a los que se ha administrado este tratamiento muestran un beneficio persistente. Otras solicitudes de patentes que divulgan el uso de análogos nucleosídicos para tratar el virus de la hepatitis C incluyen WO 1/32153, WO 1/6315, WO 2/57425, WO 2/57287, WO 2/3292, WO 2/1844, WO 4/46331, W28/8915 y W28/14179, pero todavía los pacientes no disponen de tratamientos adicionales para las infecciones por VHC. Por tanto, son necesarios urgentemente fármacos que tienen mejores propiedades antivirales y farmacocinéticas antivirales con mayor actividad contra el desarrollo de resistencia el VHC, mejor biodisponibilidad ora, mayor eficacia, menos efectos secundarios indeseables y semivida eficaz prolongada in vivo (De Francesco, R. et al. (23) Antiviral Research 58:1-16).

La ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) es una de las dianas mejor estudiadas para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos del VHC. La polimerasa NS5B es una diana para los inhibidores en los primeros ensayos clínicos con seres humanos (Sommadossi, J., WO 1/9121 A2, US 24/62 A1). Estas enzimas se han caracterizado extensamente a nivel bioquímico y estructural, con ensayos de detección para identificar los inhibidores selectivos (De Clercq, E. (21) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-1; De Clercq, E. (21) J. Clin. Viral. 22:73-89). Las dianas bioquímicas tales como NS5B son importantes para desarrollar terapias para el VHC, yaque el VHC no se replica en el laboratorio y hay dificultades para desarrollar ensayos celulares y sistemas preclínicos con animales.

La inhibición de la replicación viral por los nucleósidos se ha estudiado extensamente (De Clercq, E. (21) J. Clin. Viral. 22:73-89) incluyendo los nucleósidos que inhiben la RdRp. En general, la actividad antiviral de estos nucleósidos se atribuye a la conversión de los nucleósidos en sus nucleósidos trifosfatos (NTP) que actúan como inhibidores de las ADN y ARN polimerasas o como terminadores de la cadena tras la incorporación en la hebra de ADN o ARN viral en crecimiento. No obstante, muchos NTP carecen de la especificidad adecuada para las polimerasas virales en comparación con las polimerasas del huésped y, como resultado, producen una toxicidad sustancial. Esto ha conducido a esfuerzos para modificar las estructuras del núcleo de los nucleósidos para alcanzar una selectividad más alta, pero muchas de las modificaciones estructurales han comprometido simultáneamente la producción de NTP en las células Yamanaka, Anti- microb. Agents Chemother. 1999: 19-193).

La mala conversión del nucleósido en NTP a menudo se puede atribuir a la incapacidad de las nucleósido quinasas para convertir el nucleósido en el nucleósido-5-monofosfato (NMP). Los profármacos de NMP se han usado para sortear la mala actividad de la nucleósido quinasa (Schultz, Bioorg. Med. Chem. 23, 11,885). Entre estos profármacos, se ha notificado que los NMP fosforam¡datos aumentan las concentraciones intracelulares de los NTP en comparación con el nucleósido solo (McGuigan, J. Med. Chem. 1993, 36, 148-152). No obstante, estos NMP profármacos son sustratos de las esterasas y fosfodiesterasas en sangre y otros tejidos corporales que pueden escindir el profármaco en una molécula cargada o en el nucleósido, respectivamente. La molécula cargada es impermeable al órgano diana o célula y el nucleósido está poco fosforilado intracelularmente.

El desarrollo de un profármaco de NMP no tóxico altamente eficaz es en gran medida un ensayo impredecible y un ejercicio de error que requiere el equilibrio de la estabilidad del profármaco de NMP en sangre con la capacidad del profármaco para alcanzar un órgano o célula diana, absorberse o ser captado activamente por la célula diana, siendo escindido eficientemente en el NMP intracelularmente y convertido después en un NTP que es selectivo de la inhibición de la polimerasa viral (Perrone, J. Med. Chem. 27, 5, 184-49; Gardelli, J. Med. Chem. 29, 52, 5394-547). Para el caso de un inhibidor de RdRp eficaz por vía oral para tratar la infección por VHC, el profármaco de NMP necesitaría ser químicamente estable en las condiciones del tracto intestinal superior, ser eficientemente

absorbido en el tracto intestinal, sobrevivir a las muchas esterasas de las células intestinales y la sangre, ser eficientemente extraído por los hepatocitos y ser escindido en el NMP y después convertido en un NTP en los hepatocitos específico de la inhibición de la NS5B polimerasa del VHC. Cabe destacar que la actividad anti-VHV de los profármacos de fosfato puede depender marcadamente de la quiralidad del fósforo en el profármaco (Gardelli, J. Med. Chem. 29, 52, 5394-547; Meppen, Abstracts of Papers, 236th ACS National Meeting, Philadelphia, PA, Estados Unidos, 17-21 agosto, 28 (28), MEDI-44.).

Babu, Y. S., W28/8915 y W28/14179, divulgan ribósidos de pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina nucleobases con actividad antiviral, anti-HCV y anti-RdRp.

Los documentos WO 29/132123 and WO 28 121634 divulgan respectivamente profármacos carbanucleósidos y fosforamidatos como compuestos antivirales.

Butler, et al., WO29132135, divulgan ribósidos 1 sustituidos y profármacos que comprenden pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina nucleobases que tienen actividad anti-HCV y anti-RdRp pero no divulgan especies de los derivados 3--acilados de dichos ribósidos o las propiedades previstas de dichos derivados. Cho, et al., en el documento US 61353351, divulga profármacos de ribósidos fosfato 3-- acilados 1 sustituidos que comprenden pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina nucleobases que tienen actividad anti- HCV que se liberan eficientemente en el hígado tras la administración oral. La liberación eficiente de los profármacos en el hígado depende de la quiralidad del profármaco fosforoso.

En vista de la importancia de las terapéuticas anti-VHC que son profármacos de NMP con átomos de fósforo quirales tales como los descritos por Cho, et al., Gardelli, et al., Perrone et al., and Meppen, et al., se necesitan nuevos métodos eficientes para producir fosfatos quirales de estos profármacos.

Sumario de la invención

Se proporcionan métodos para la preparación de compuestos que inhiben el virus de la hepatitis C. Los compuestos son profármacos de nucleósidos monofosfatos que, cuando se administran a animales, se convierten intracelularmente en nucleósidos trifosfatos. La quiralidad del átomo de fósforo determina la eficiencia de la conversión en el nucleósido trifosfato en el animal. El método divulgado proporciona una síntesis convergente de estos profármacos diastereoisómeros individuales, que es una mejora sobre los métodos cromatográficos descritos previamente de la separación de un solo diastereómero a partir de una mezcla de diastereómeros.

En una realización, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula la o Ib:

R22 R2

Fórmula Ib

o una sal o ácido farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:

cada R1, R2, R7, R22, R23o R24es independientemente H, OR11, NR11R12, C()NR11R12, -C()NR11R12, C()R11, OC()OR11, S()nRaS()2NR11R12,... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar un compuesto de fórmula la o Ib:

R22 R2

Fórmula Ib

o una sal o un ácido farmacéuticamente aceptables del mismo; en las que:

cada R1, R2, R7, R22, R23 o R24 es independientemente H, OR11, NR11R12, C()NR11R12, -C()NR11R12, C()R11, C()R11, S(Ó)nRa, S()2NR11R12, N3, CN, halógeno, alquilo (CrC8), (3-C8)carbociclilo, carbociclilalquilo (Ó4-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (CrC8);

o dos cualquiera de R1, R2, R7, R , R23 o R24 en átomos de carbono adyacentes cuando se toman juntos son -(C)- o -(CR11R12)- o cuando se toman junto con los átomos de carbono del anillo al que están unidos forman un doble enlace;

cada base es independientemente una base de purina o pirimidina de origen natural o modificada unida al anillo de furanosa a través de un átomo de carbono o nitrógeno; siempre que la base no sea uracilo; cada n es independientemente , 1 o 2;

cada Ra, R4 o R6 es independientemente alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (CrC8), arilo (C6-C2o), heterociclilo (C2-C2) o heteroarilo;

cada R° o Rd es independientemente H, alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (CrC8), arilo (C6-C2o), heterociclilo (C2-C2) o heteroarilo siempre que R° y Rd no sean los mismos;

cada R5 es independientemente H, alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (CrC8), arilo (C6-C2), heterociclilo (C2-C2o) o heteroarilo;

cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo, (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (CrC8), arilo (C6-C2o), heterociclilo (C2-C2), heteroarilo, -C(=)alquilo (Ci-C8), -S()nalquilo(Ci-C8) o R11 y R12 junto con un nitrógeno al que están ambos unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con -O-, -S()- o -NRa-; y

en el que cada alquilo (Ci-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo, (C4-C8),

arilalquilo (Ci-Cs), heterociclilalquilo (Ci-Cs), arilo (C6-C2o), heterociclilo (C2-C2) o heteroarilo de cada Rc, Rd, R1, R2, R2 * 22, R23, R , R4, R5, R6, R7, R11 o R12 está, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, CN, IM3, N(Ra)2, NH(Ra), NH2, N2, C()N(Ra)2, C()NH(Ra), C()NH2, C()N(Ra)2, C()NH(Ra), C()NH2, C()Ra, C()Ra, C()Ra, C()Ra, S()nRa, S()2N(Ra)2, S()2NH(Ra), S()2NH2, ORao Ra:

comprendiendo dicho método:

(a) proporcionar un compuesto de fórmula II

y

(b) tratar el compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula Illa y una base

formando de este modo un compuesto de fórmula la o

(c) tratar el compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula lllb y una base

formando de este modo un compuesto de fórmula Ib; en la que:

cada Ar es un arilo o heteroarilo (C6-C2) en el que dicho (arilo o heteroarilo (C6-C2o) está sustituido con uno o más halógeno, N2, o haloalquilo (CrCs) y opcionalmente sustituido con uno o más de CN, N3, N(Ra)2, C()N(Ra)2,

OC()N(Ra)2, C()ORa, C()Ra, C()Ra, C()Ra, S()nRa, S()2N(Ra)2, ORao Racon la condición deque Ar sea

diferente de R4, comprendiendo el método además un método de preparación de un compuesto de fórmula Illa o

fórmula lllb

en la que:

cada Ra, R4 o R6 es independientemente alquilo (Ci-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (Ci-C8), heterociclilalquilo (Ci-C8), arito (C6-C2o), heterociclilo (C2-C2o) o heteroarilo; cada Rc o Rd es independientemente H, alquilo (Ci-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (CrC8), arito (C6-C2), heterociclilo (C2-C2) o heteroarilo siempre que Rc y Rd no sean tos mismos;

cada R5 es independientemente H, alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo, (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (CrC8), arito (C6-C2), heterociclilo (C2-C2) o heteroarilo,

en el que cada alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo, (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (CrC8), arito (C8-C2o), heterociclilo (C2-C2o) o heteroarilo de cada R°, Rd, R4, R5 o R6 está, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más hato, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2, NH(Ra)2, NH2, C()N(Ra)2, C()NH(Ra), C()NH2, C()N(Ra)2, C()NH(Ra), C()NH2, C()ORa, C()Ra, S()nRa, S()2N(Ra), S()2NH2, ORa o Ra; y

Cada Ar es un arito o heteroarilo (C8-C2o) en donde dicho arito o heteroarilo (C8-C2o) está sustituido con uno o más halógenos, N2 o haloalquilo (CrC8) y opcionalmente sustituido con uno o más de CN, N3, N(Ra)2, C()N(Ra)2, C()N(Ra)2, C()Ra, C()Ra, C()Ra, C()Ra, S()nRa, S()2N(Ra)2, ORao Racon la condición deque Ar sea diferente de R4; comprendiendo dicho método:

(d) proporcionar un compuesto diastereomérico de fórmula VIII

y

(e) disolver el compuesto de Fórmula VIII se disuelve en un disolvente adecuado e inducir la cristalización mediante la

adición de un hidrocarburo Cs-C8 o un hidrocarburo cíclico C5-C8;

formando de esta manera un diastereómero puro de fórmula Illa o Fórmula IIIb. 2

2. El método de la reivindicación 1, en el que el compuesto de la Fórmula VIII se disuelve en un disolvente de éter y la cristalización se induce mediante la adición de un hidrocarburo C5-C8.

3. El método de las reivindicaciones 1 o 2 en el que el compuesto de la Fórmula VIII se disuelve en éter dietílico o en éter metil-t-butilo y la cristalización se induce mediante la adición de hexano.

4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el compuesto de la Fórmula VIII se disuelve en éter dietílico o éter metil-t-butilo y la cristalización se induce mediante la adición de hexano.

5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que además comprende un método de preparación de un compuesto de fórmula VIII.

en la que:

cada Ra, R4 o R6 es independientemente alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (CrC8), arilo (C6-C2o), heterociclilo (C2-C2) o

heteroarilo;

cada Rc o Rd es independientemente H, alquilo (CrCs), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C8-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (CrC8), arilo (C6-C2), heterociclilo (C2-C2) o heteroarilo siempre que Rc y Ra no sean los mismos;

cada R5 es independientemente H, alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (CrC8), arilo (C6-C2), heterociclilo (C2-C2) o

heteroarilo,

en el que cada alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (C4-C8), heterociclilalquilo (CrC8), arilo (C6-C2), heterociclilo (C2-C2) o heteroarilo de cada Rc, Rd, R4, R5 o R6 está, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2, NH(Ra), NH2, C()N(Ra)2, C()NH(Ra), C()NH2, C()N(Ra)2, C()NH(Ra), C()NH2, C()Ra, C()Ra, S()2N(Ra)2, S()2NH(Ra), S()2NH2, ORa o Ra; y

cada Ar es un arilo o heteroarilo (C6-C2) en el que dicho arilo o heteroarilo (C6-C2) está sustituido con uno o más halógeno, N2 o haloalquilo (CrC8) y opcionalmente sustituido con uno o más de CN, N3, N(Ra)2, C()N(Ra)2, C()N(Ra)2, C()Ra, C()Ra, C()Ra, C()Ra, S()nRa, S()2N(Ra)2, ORao Racon la condición deque Ar sea diferente de R4; comprendiendo dicho método:

(f) proporcionar un éster de aminoácido quiralmente puro de fórmula IX o una sal del mismo

(g) tratar el compuesto de la Fórmula IX con un compuesto de la Fórmula X en presencia de una base

en la que cada X3 es halógeno; y

(h) tratar la mezcla resultante con ArOH;

formando de este modo un compuesto de fórmula VIII.

6. Un método de preparación de un compuesto de Fórmula Illa o Fórmula IIIb

o una sal o un áster del mismo, en la que:

cada Ra, R4 o R6 es independientemente alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (Ci-C8), arito (C6-C2o), heterociclilo (C2-C2) o heteroarilo;

cada Rc o Rd es independientemente H, alquilo (Ci-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (Ci-C8), heterociclilalquilo (CrC8), arito (C6-C2o), heterociclilo (C2-C2o)o heteroarilo siempre que Rc y Rd no sean tos mismos;

cada R5 es independientemente H, alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo, (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (Ci-C8), arito (C6-C2), heterociclilo (C2-C2) o heteroarilo,

en donde cada alquilo (Ci-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo, (C4-C8), arilalquilo (C4-C8), heterociclilalquilo (Ci-C8), arito (C6-C2o), heterociclilo (C2-C2) o heteroarilo de cada Rc, R , R4, Rso R6 está, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más hato, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2, NH(Ra)2, NH2, C()N(Ra)2, C()NH(Ra), C()NH2, C()N(Ra)2, C()NH(Ra), C()NH2, C()Ra, C()Ra, S()nRa, S()2N(Ra)2, S()2NH(Ra), S()2NH2, ORa o Ra; y

cada Ar es un arito o heteroarilo (C6-C2o) en el que dicho arito o heteroarilo (C6-C2o) está sustituido con uno o más halógeno, N2 o haloalquilo (Ci-C8) y opcionalmente sustituido con uno o más de CN, N3, N(Ra)2, C()N(Ra)2, C()N(Ra)2, C()Ra, C()Ra, C()Ra, C()Ra, S()nRa, S()2N(Ra)2, ORa o Ra con la condición de que Ar sea diferente de R4; comprendiendo dicho método:

(d) proporcionar un compuesto diastereomérico de fórmula VIII

y

(e) disolver el compuesto de Fórmula VIII en un disolvente adecuado e inducir la cristalización mediante la adición de

un hidrocarburo Cs-Cs o un hidrocarburo cíclico C5-C8;

formando de esta manera un diastereómero puro de fórmula Illa o Fórmula IIIb.

7. El método de la reivindicación 6, en el que el compuesto de la Fórmula' cristalización se induce mediante la adición de un hidrocarburo C5-C8.

se disuelve en un disolvente de éter y la

8. El método de las reivindicaciones 6 o 7 en el que el compuesto de la Fórmula' metil-t-butilo y la cristalización se induce mediante la adición de hexano.

se disuelve en éter dietílico o éter

9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en el que el compuesto de la Fórmula VIII se disuelve en éter dietílico y la cristalización se induce mediante la adición de hexano.

1. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 6-9, que además comprende un método de preparación de un compuesto de fórmula VIII.

Ar

o una sal o un ésterdel mismo, en la que

cada Ra, R4 o R6 es independientemente alquilo (CrC8), alquenilo (Cz-Cz), alquinilo (Cz-Cs), carbociclilo (Cz-Cz), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (CrC8), arilo (C6-C2), heterociclilo (C2-C2) o heteroarilo;

cada Rc o Rd es independientemente H, alquilo (CrCs), alquenilo (Cz-Cs), alquinilo (C2-C&), carbociclilo (Cz-Cz), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (CrC8), arilo (C6-C2), heterociclilo (C2-C2) o heteroarilo siempre que R° y Rd no sean los mismos;

cada R5 es independientemente H, alquilo (CrCs), alquenilo (C2-C&), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (CrC8), arilo (Ce-Czo), heterociclilo (C2-C2o) o heteroarilo,

en donde cada alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C&), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo, (C4-C8), arilalquilo (C4-C8), heterociclilalquilo (CrC8), arilo (C6-C2), heterociclilo (C2-C2) o heteroarilo de cada Rc, Rd, R4, R5 o R6 está, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2, NH(Ra), NFI2, C()N(Ra)2, C()NH(Ra), C()NH2, OC()N(Ra)2, C()NH(Ra), OC()NH2, C()Ra, C()Ra, S()nRa, S()2N(Ra)2, S()2NH(Ra), S()2NH2, ORa o Ra; y

cada Ar es un arilo o heteroarilo (C6-C2) en donde dicho arilo o heteroarilo (C6-C2) está sustituido con uno o más halógeno, N2, o haloalquilo (CrC8) y opcionalmente sustituido con uno o más de CN, N3, N(Ra)2, C()N(Ra)2, C()N(Ra)2, C()Ra, C()Ra, C()Ra, C()Ra, S()nRa, S()2N(Ra)2, ORao Racon la condición deque Ar sea diferente de R4; comprendiendo dicho método:

(f) proporcionar un éster de aminoácido quiralmente puro de fórmula IX o una sal del mismo

(g) tratar el compuesto de la Fórmula IX con un compuesto de la Fórmula X en presencia de una base

Fórmula X

en la que cada X3 es halógeno; y

(h) tratar la mezcla resultante con ArOH;

formando de este modo un compuesto de fórmula VIII.

11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-1 en el que el compuesto de Fórmula Illa o Fórmula lllb es

o una sal o un áster del mismo, en la que:

cada Ra, R4 o R6 es independientemente alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (CrC8), arito (C6-C2o), heterociclilo (C2-C2) o heteroarilo;

cada Rc o Rd es independientemente H, alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (CrC8), arito (C6-C2), heterociclilo (C2-C2) o heteroarilo siempre que Rc y Rd no sean tos mismos;

cada R5 es independientemente H, alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (CrC8), arito (C6-C2), heterociclilo (C2-C2) o heteroarilo;

en donde cada alquilo (CrC8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilalquilo (CrC8), heterociclilalquilo (CrC8), arito (C6-C2), heterociclilo (C2-C2) o heteroarilo de cada Rc, Rd, R4, R5 o R6 está independientemente opcionalmente sustituido con uno o más hato, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2, NH(Ra), NH2, C()N(Ra)2, C()NH(Ra), C()NH2, C()N(Ra)2, OC()NH(Ra), C()NH2, C()Ra, C()Ra, S()nRa, S()2N(Ra)2, S()2NH(Ra), S()2NH2, ORao Ra; y

cada Ar es un arito o heteroarilo (C6-C2) en donde dicho arito o heteroarilo (C6-C2) está sustituido con uno o más halógeno, N2 o haloalquilo (CrC8) y opcionalmente sustituido con uno o más de CN, N3, N(Ra)2, C()N(Ra)2, C()N(Ra)2, C()Ra, C()Ra, C()Ra, C()Ra, S()nRa, S()2N(Ra)2, ORao Racon la condición deque Ar sea diferente de R4.

12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R5 es H y uno de R° o Rd es H.

13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que R6 es alquilo (CrC8) opcionalmente sustituido y R4 es arito (C6-C2) opcionalmente sustituido.

Fórmula Illa

Fórmula nib

14. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que R4 es fenilo opcionalmente sustituido.

15. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que Rc o Rd es H y el otro de Rc o Rd es CH3.

16. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -15, en el que Ar es para-nitrofenilo opcionalmente sustituido.

17. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -16, en el que la quiralidad en el carbono unido directamente al Rc y Rd es S.

18. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, en el que la quiralidad en el carbono unido directamente

al Rc y Rd es R.

19. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

o

o

II

N'-PO H |

,

-

-O

o

o

o.

o

o sales o ásteres de los mismos.