Agente terapéutico o profiláctico para la diabetes.

Agente terapéutico o profiláctico para utilizar en el tratamiento de la diabetes,

que comprende una combinación de un compuesto de prostaglandina I2 representado por la fórmula general (I):**Fórmula**

(en el que

R1 representa un catión farmacéuticamente aceptable o hidrógeno;

R2 representa hidrógeno o acilo C2-C10;

R3 representa hidrógeno o acilo C2-C10;

R4 representa hidrógeno, metilo o etilo;

R5 representa alquilo lineal C1-C5;

A representa

i) -CH2-CH2-; o

ii) -CH≥CH- trans; y

X representa -CH≥CH- trans)

y un compuesto de tiazolidindiona.

Agente terapéutico o profiláctico para la diabetes SECTOR TÉCNICO

La presente se refiere a un agente terapéutico o profiláctico para la diabetes con efectos secundarios reducidos.

TÉCNICA ANTERIOR

La diabetes es un grupo de enfermedades cuyo síntoma principal es la hiperglucemia crónica acompañada por una insuficiencia de la acción de la insulina, e implica varios trastornos metabólicos característicos. En especial, el número de pacientes que padecen de diabetes muestra una tendencia mundial al aumento, y, debido a los cambios en el estilo de vida, tales como el consumo de dietas elevadas en grasas y la falta de ejercicio, los pacientes que padecen de diabetes tipo 2, que es un estado patológico asociado con factores de riesgo, tales como la obesidad, la hipertrigliceridemia, la colesteremia de HDL baja, el trastorno del metabolismo de la glucosa y/o la hipertensión y que aparece con el síndrome metabólico están aumentando de forma especial. Dado que se sabe que la resistencia a la insulina (insuficiencia de la acción de la insulina) está fuertemente implicada en el aumento del número de pacientes, se ha requerido con especial insistencia el desarrollo de un agente terapéutico para la diabetes tipo 2 que tenga una acción para mejorar la resistencia a la insulina.

Los agonistas del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR-γ) , que son receptores nucleares, son agentes terapéuticos para la diabetes tipo 2 que se han desarrollado recientemente, y se conoce que mejoran la resistencia a la insulina y ejercen, de este modo, una acción hipoglucémica, que es eficaz para la profilaxis y la terapia de la diabetes.

Como agonistas de PPAR-γ, sólo el clorhidrato de pioglitazona y el maleato de rosiglitazona están actualmente disponibles en el mercado, pero actualmente se están desarrollando agentes, tales como Isaglitazona, Rivoglitazona, Bardoxolona, Aleglitazar, Lobeglitazona, ZYH-1, AVE-0897, Chiglitazar, THR-0921, GFT-505, Indeglitazar, GSK-376501 e Inoglitazona y llaman la atención como agentes eficaces para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Por otro lado, dado que los agonistas de PPAR-γ son propensos a causar efectos secundarios característicos, tales como un edema y el aumento de peso corporal, su utilización está limitada. Por ejemplo, los agonistas de PPAR-γ no se pueden utilizar para pacientes que padecen de insuficiencia cardiaca y para pacientes con un historial de insuficiencia cardiaca, y el peso corporal necesita estar controlado de forma adecuada. Dado que la obesidad es uno de los factores de riesgo para la diabetes, el aumento de peso corporal es un efecto secundario que los diabéticos quieren evitar, de manera que se ha requerido con insistencia la reducción de los efectos secundarios de agonistas de PPAR-γ.

En vista de esto, se ha dado a conocer un procedimiento en el que se ejerce un efecto terapéutico muy seguro y eficaz para la diabetes mediante la utilización de un agonista de PPAR-γ en combinación con otro agente terapéutico o agente profiláctico para la diabetes que tiene un mecanismo de acción diferente (por ejemplo, un inhibidor de α-glucosidasa, un agente de sulfonilurea, biguanida, un inhibidor de la aldosa reductasa, un compuesto de estatina, un inhibidor de la síntesis de escualeno, un compuesto de fibrato, un promotor del catabolismo de LDL o un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) (documento de patente 1) .

Se ha dado a conocer que un agonista de IP, tal como un derivado de la prostaglandina I2, presenta las acciones de vasodilatación, inhibición de la agregación plaquetaria, inhibición de la proliferación del músculo liso, protección del endotelio vascular e inhibición de citoquinas inflamatorias y es eficaz como agente terapéutico para la diabetes en los casos en que se utiliza solo (documento de patente 2, documento que no es de patente 1) , y que un agonista de IP es eficaz para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes cuando se combina con un agonista de PPAR-γ (documento de patente 3) . Sin embargo, en el documento de patente 3, el agonista de PPAR-γ se menciona simplemente como uno de los muchos componentes arbitrarios y no existe ninguna descripción particular que sugiera o apoye un efecto combinado con un agonista de IP. Además, el hecho de que la cicletanina, que se conoce como un inductor de la prostaciclina endógena, ejerce un efecto terapéutico sinérgico para la diabetes cuando se utiliza en combinación con un agonista de PPAR-γ (documento de patente 4) , y que se han dado a conocer cuestiones esperadas sobre el metabolismo lipídico, el control del edema y la reducción de la hepatotoxicidad de agonistas de PPAR-γ (documento de patente 5) . Sin embargo, estas divulgaciones no describen que un agonista de IP suprime el aumento de peso corporal debido a un agonista de PPAR-γ.

Se ha sido utilizado ampliamente el agonista de IP, beraprost de sodio, como derivado de prostaglandina I2 estable disponible por vía oral para la investigación básica y las aplicaciones clínicas, para ser utilizado como agente terapéutico para la obstrucción crónica de arterias (documento que no es de patente 2) o la hipertensión pulmonar primaria (los documentos que no son de patente 3 y 4) . Dado que el beraprost de sodio y sus derivados tienen una

acción de inhibición de la agregación plaquetaria, se han sugerido por tener posibilidades de ser útiles como agentes antitrombóticos y también se ha descrito que tienen una acción antihiperlipémica (documentos de patente 6 y 7) . Además, se ha descubierto que el beraprost de sodio es eficaz para las complicaciones diabéticas, tales como la esclerosis arterial, la nefropatía diabética, la microangiopatía diabética, la neuropatía diabética, la retinopatía diabética y macroangiopatía diabética (documento de patente 8) , y que la combinación de beraprost de sodio y un fármaco antidiabético permite la mejora de la disminución de las funciones del nervio motor y del nervio sensorial, que no han sido capaces de ser tratados de manera suficiente con fármacos antidiabéticos convencionales, mediante la mejora de la velocidad de conducción nerviosa. En vista de esto, se da a conocer un procedimiento terapéutico para la neuropatía diabética utilizando la combinación de estos fármacos (documento de patente 9) . Sin embargo, las enfermedades diana son diferentes en estos documentos, y los documentos no describen un efecto terapéutico para la diabetes mediante la combinación del beraprost de sodio y un medicamento antidiabético. Además, se da a conocer que el beraprost de sodio es eficaz para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes cuando se utiliza en combinación con clorhidrato de pioglitazona (documento de patente 3) , pero el beraprost de sodio y el clorhidrato de pioglitazona se mencionan simplemente como una de las muchas combinaciones de fármacos agonistas de IP y fármacos agonistas de PPAR-γ, y no existe absolutamente ninguna descripción particular que sugiera o apoye el efecto combinado.

Sin embargo, hasta ahora no se sabía que los agonistas de IP pueden ser agentes terapéuticos o agentes profilácticos que no sólo suprimen los efectos secundarios de los agonistas de PPAR-γ, es decir, la acción de aumento del peso corporal, sino que también tienen una acción hipoglucémica excelente.

DOCUMENTOS DE LA TÉCNICA ANTERIOR

[Documentos de patentes]

[Documento de Patente 1] JP 2007-191494 A [Documento de Patente 2] JP 2-167227 A [Documento de Patente 3] JP 2006-199694 A [Documento de patente 4] Solicitud de patente PCT traducida al japonés abierta a inspección No. 2006-523668 [Documento de Patente 5] W02006/034510 [Documento de Patente 6] JP 1-53672 B [Documento de Patente 7] JP 62-286924 A [Documento de Patente 8] WO99/13880 [Documento de Patente 9] JP 10-251146 A [Documentos que no son de patente]

[Documento que no es de patente 1] Paolisso y otros, Diabetes Care, 18, 200-205, 1995 [Documento que no es de patente 2] Melian y otros, Drugs, 62, 107-133, 2002 [Documento que no es de patente 3] Hashida y otros, Angiology, 49, 161-164, 1998 [Documento que no es de patente 4] Miyata y otros, J. Cardiovasc. Pharmacol., 27, 20-26, 1996

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCIÓN

La presente invención tiene como objetivo dar a conocer un agente terapéutico o profiláctico para la diabetes que comprende como componente eficaz un agonista de PPAR-γ, cuyo agente muestra efectos secundarios reducidos del agonista de PPAR-γ.

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS

Como resultado de un estudio intenso para resolver los problemas descritos anteriormente, los presentes inventores descubrieron... [Seguir leyendo]

1. Agente terapéutico o profiláctico para utilizar en el tratamiento de la diabetes, que comprende una combinación de un compuesto de prostaglandina I2 representado por la fórmula general (I) :

** (Ver fórmula) **

(en el que R1 representa un catión farmacéuticamente aceptable o hidrógeno; R2 representa hidrógeno o acilo C2-C10; R3 representa hidrógeno o acilo C2-C10;

R4 representa hidrógeno, metilo o etilo; R5 representa alquilo lineal C1-C5; A representa i) -CH2-CH2-; o ii) -CH=CH-trans; y X representa -CH=CH-trans)

y un compuesto de tiazolidindiona.

2. Agente terapéutico o profiláctico para utilizar, según la reivindicación 1, en el que, en dicha fórmula general (I) , 35 tanto R2 como R3 son hidrógeno, tanto R4 como R5 son metilo, y A es -CH2-CH2-.

3. Agente terapéutico o profiláctico para utilizar, según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto de prostaglandina I2 representado por la fórmula general (I) es beraprost de sodio.

4. Agente terapéutico o profiláctico para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho compuesto de tiazolidindiona es pioglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.