Formulaciones basadas en nanoemulsiones y su uso para el tratamiento de la obesidad.

Formulaciones basadas en nanoemulsiones y su uso para el tratamiento de la obesidad.

La presente invención es de interés para el sector farmacéutico. Se refiere a nuevas formulaciones terapéuticas basadas en nanoemulsiones de aceites vegetales como sistema transportador de fármacos derivados de N-aciletanolaminas (NAEs) para su administración como herramienta farmacológica y como fármacos para la inducción de saciedad y control de la ingesta, modulación de los efectos metabólicos proanorexígenos y prevención de ganancia de peso.

Formulaciones basadas en nanoemulsiones y su uso para el tratamiento de la obesidad

La presente invención es de interés para el sector farmacéutico. Se refiere a nuevas formulaciones terapéuticas basadas en nanoemulsiones de aceites vegetales como sistema transportador de fármacos derivados de N-aciletanolaminas (NAEs) para su administración como herramienta farmacológica y como fármacos para la inducción de saciedad y control de la ingesta, modulación de los efectos metabólicos proanorexígenos y prevención de ganancia de peso.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

La obesidad es una enfermedad cuya incidencia ha crecido espectacularmente en los últimos 20 años hasta alcanzar el rango de epidemia global del siglo XXI en prácticamente todos los países según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Dicho organismo estableció en 2011 el sobrepeso y la obesidad como el quinto factor principal de riesgo de defunción en el mundo, con una tasa de 2,8 millones de personas adultas muertas (OMS, 10 datos sobre la obesidad 2010) y una previsión de 2.300 millones de adultos con sobrepeso y unos 700 millones con obesidad para el año 2015. La repercusión en la salud pública es enorme, ya que la obesidad está relacionada con enfermedades cardiovasculares, metabólicas (diabetes, colesterolemia, trigliceridemia,..) dermatológicas, gastrointestinales, osteoarticulares y/o algunos cánceres como el cáncer de colon. Según datos de la OMS, el 44% de la carga de diabetes tipo 2 es atribuible a la obesidad o sobrepeso (OMS. Nota descriptiva N°3 i 1, 2011).

Una de las estrategias utilizadas para intentar solucionar este problema es el uso de herramientas farmacológicas con distintos mecanismos de acción y dirigidas a distintas dianas biológicas. Sin embargo, esta línea de tratamiento no acaba de consolidarse debido a los problemas de efectos adversos, que han provocado la retirada del mercado de muchos de los fármacos comercializados por las principales agencias de seguridad del medicamento (USFDA de Estados Unidos y EMA de Europa), destacando los casos de:

a) Rimonabant (SR141716A, Acomplia y Zimulti de Sanofí-Aventis) es el primer antagonista/agonista inverso de los receptores cannabinoides tipo 1 CB1 (relacionado con las NAEs) aprobado en 2006 para el tratamiento de pacientes obesos o pacientes con sobrepeso con factores de riesgo asociados, tales como diabetes tipo 2 o dislipidemia. Sin embargo, a partir de estudios clínicos se observaron efectos adversos psiquiátricos que

incluían trastornos depresivos y ansiedad, así como mayor riesgo de suicidio. Por ello se retiró del mercado en 2007 (EE.UU.) y 2008 (Europa).

b) Un inhibidor central de recaptación de serotonina y norepinefrina llamado sibutramina (Meridia o Reductil de Abbott Laboratorios) no exento de efectos cardiovasculares. De hecho se mostró que causa infartos de miocardio e ictus en pacientes con sobrepeso con enfermedad cardíaca preexistente. Por ello se retiró en 2010.

Así, el arsenal farmacológico actual contra la obesidad sigue siendo reducido:

a) Un inhibidor de lipasa llamado orlislat (Xenical de Roche) con efectos secundarios gastrointestinales: flatulencias, diarrea, dolor abdominal, dispepsias e incluso deficiencia en vitaminas liposolubles a largo plazo.

b) Una anfetamina llamada phentermine (Adipex-P de Teva Pharmaceuticals y Ionamin de Medeva Pharmaceuticals) que puede aumentar la presión arterial (puede inducir hipertensión pulmonar primaria y problemas cardíacos) y provocar insomnio. Recientemente ha sido aprobado por la USFDA un nuevo medicamento antiobesidad surgido de la combinación de phentermine y un antiepiléptico: topiramate (Qsymia de Vivus Inc.).

Por tanto, la necesidad de encontrar terapias farmacológicas eficaces y seguras a largo plazo frente a la obesidad sigue siendo uno de los principales objetivos de la industria farmacéutica y la investigación a nivel mundial.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al diseño y desarrollo de nanoemulsiones (o/w) útiles para la vehiculización de N-aciletanolaminas, caracterizadas por comprender (a) una fase acuosa (b) una fase oleosa, que comprende un aceite, constituida por gotas de diámetro medio inferior a 500 nanómetros; c) un copolímero en bloques anfifílico y d) una N-aciletanolamina.

Por lo tanto, un primer aspecto de la invención se refiere a una nanoemulsión (de aquí en adelante nanoemulsión de la invención) del tipo aceite en agua (o/w) adecuada para la administración de N-aciletanolaminas, que comprende:

a. Una fase acuosa;

b. Una fase oleosa que comprende un aceite constituida por gotas de diámetro inferior a 500 nanómetros;

c. Un copolímero en bloques anfifílico; y

d. Un compuesto de formula (I):

donde el grupo R es un alquilo lineal (C11-C21) o un alquenilo lineal (C l 1-C21) con 1-6 dobles enlaces y donde el ratio peso/peso (p/p) copolimero/fase oleosa se encuentra entre 0,02 y 0,24. Preferiblemente, dicho ratio (p/p) copolimero/fase oleosa se encuentra entre 0,02 y 0,16, más preferiblemente dicho ratio (p/p) copolimero/fase oleosa se encuentra entre 0,032 y 0,08 y aún más preferiblemente dicho ratio (p/p) copolimero/fase oleosa es 0,04.

En una realización preferida del primer aspecto de la invención, la fase acuosa se encuentra a una concentración entre un 5% y un 45% en peso por volumen total de la nanoemulsión (p/v).

En otra realización preferida del primer aspecto de la invención, el copolímero en bloques anfifílico es un poloxámero. En una realización aún más preferida el copolímero en bloques anfifílico se selecciona de la lista que consiste en plurónico F68 y plurónico F127.

En otra realización preferida del primer aspecto de la invención, la fase oleosa se selecciona de la lista que consiste en aceite de girasol, cacahuete, algodón, oliva, ricino, soja, cártamo, palma, a tocoferol (vitamina E), miristato de isopropilo, escualeno o cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente la fase oleosa consiste en aceite de girasol.

En aún otra realización preferida del primer aspecto de la invención, el compuesto de formula (1) es N-oleiletanolamina.

Formula (I):

N

H

Un segundo aspecto de la invención, se refiere a un procedimiento para la obtención de la nanoemulsión de la invención, que comprende: i) disolver el/los copoíímeros en agua bajo agitación suave; ii) añadir el aceite gota a gota a la fase acuosa producida en la etapa i), bajo agitación mecánica, produciendo una pre-emulsión; iii) reducir el tamaño de las gotas de la emulsión haciendo pasar en repetidas ocasiones la pre-emulsión de la etapa ii) por un homogeneizador de alta presión, formándose así la nanoemulsión; iv) añadir bajo agitación suave a la nanoemulsión de la etapa iii) un compuesto de la fórmula (I)

Un tercer aspecto de la invención se refiere a la nanoemulsión de la invención para su uso en terapia.

Un cuarto aspecto de la invención se refiere al uso de la nanoemulsión de la invención para la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de la obesidad. Alternativamente, este cuarto aspecto de la invención se refiere a la nanoemulsión de la invención para su uso en el tratamiento o prevención de la obesidad. Preferiblemente, la nanoemulsión de la invención para su uso en el tratamiento o prevención de la obesidad se administra oralmente.

Un quinto aspecto de la invención se refiere al uso de la nanoemulsión de la invención para la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de la dislipemia. Alternativamente, este quinto aspecto de la invención se refiere a la nanoemulsión de la invención para su uso en el tratamiento o prevención de la dislipemia. Preferiblemente, la nanoemulsión de la invención para su uso en el tratamiento o prevención de la dislipemia se administra oralmente.

En una realización preferida del quinto aspecto de la invención, dicha dislipemia se selecciona de la lista que consiste en hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia de tipo I, lia, Ilb, III, IV ó V, hiperquilimicronemia o hiperlipidemia combinada.

Un sexto aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la nanoemulsión de la invención y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1. Estructura química de Plurónico F68 y F127 (A), y OEA (B).

Figura 2. Propiedades de las nanoemulsiones. (A) Tamaño y estabilidad en el tiempo de las nanoemulsiones, medido mediante Dynamic Light Scattering. (B) Biodegradación controlada de las nanoemulsiones... [Seguir leyendo]

1. Una nanoemulsión del tipo aceite en agua (o/w) adecuada para la administración de N-

aciletanolaminas, que comprende:

a. Una fase acuosa;

b. Una fase oleosa que comprende un aceite constituida por gotas de diámetro

inferior a 500 nanómctros;

c. Un copolímero en bloques anfífílico; y

d. Un compuesto de formula (I):

O

Formula (1):

n

H

donde el grupo R es un alquilo lineal (C11-C21) o un alquenilo lineal (C11-C21) con 1-6 dobles enlaces y donde el ratio (p/p) copolimero/fase oleosa se encuentra entre 0,02 y 0,16.

2. La nanoemulsión según la reivindicación 1, donde el ratio (p/p) copolimero/fase oleosa se

encuentra entre 0,032 y 0,08.

3. La nanoemulsión según la reivindicación 1, donde el ratio (p/p) copolimero/fase oleosa es

4. La nanoemulsión según la reivindicación 1, donde la concentración del copolimero se encuentra a una concentración de un 1% en peso del volumen total de la nanoemulsión (p/v).

5. La nanoemulsión según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el

0,04.

copolímero en bloques anfífílico es un poloxámero.

6. La nanoemulsión según la reivindicación 5, en donde el poloxámero se selecciona de la lista que consiste en plurónico F68 y plurónico F127.

7. La nanoemulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la fase

oleosa se selecciona de la lista que consiste en aceite de girasol, cacahuete, algodón, oliva, ricino, soja, cártamo, palma, a tocoferol (vitamina E), miristato de isopropilo, escualeno o cualquier combinación de los mismos.

8. La nanoemulsión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la fase

oleosa consiste en aceite de girasol.

9. La nanoemulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto de formula (I) es N-oleiletanolamina.

10. Procedimiento para la obtención de la nanoemulsión tal y como se define en la reivindicación 1, que comprende: i) disolver el/los copolímeros en agua bajo agitación suave; ii) añadir el aceite gota a gota a la fase acuosa producida en la etapa i), bajo agitación mecánica, produciendo una pre-emulsión; iiijreducir el tamaño de las gotas de

la emulsión haciendo pasar en repetidas ocasiones la pre-emulsión de la etapa ii) por un

homogeneizador de alta presión, formándose así la nanoemulsión: iv) añadir bajo agitación suave a la nanoemulsión de la etapa iii) un compuesto de la fórmula (I).

11. La nanoemulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en terapia.

12. Uso de la nanoemulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de la obesidad.

13. Uso de la nanoemulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de la dislipemia.

14. Uso de la nanoemulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de la dislipemia, donde dicha dislipemia se selecciona de la lista que consiste en hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia de tipo I, lia, Ilb, III, IV ó V, hiperquilimicronemia o hiperlipidemia combinada.

15. Composición farmacéutica que comprende la nanoemulsión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

16. Nanoemulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento o prevención de la obesidad por vía de administración oral.

17. Nanoemulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento o prevención de la dislipemia por vía de administración oral.

18. Nanoemulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento o prevención de la dislipemia, donde dicha dislipemia se selecciona de la lista que consiste en hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia de 5 tipo I, lia, Ilb, Til, IV ó V, hiperquilimicronemia o hiperlipidemia combinada y dónde la

nanoemulsión se administra oralmente.