Catalizadores para la epoxidación de alquenos.

Catalizadores para la epoxidacion de alquenos.

Se proporcionan nuevos complejos de manganeso o hierro con ligandos derivados de N,

N'-bis(2- piridilmetil)-2,2'-bipirrolidina (bpbp) para la epoxidación asimétrica de alquenos, así como un procedimiento para su preparación. Los complejos muestran una selectividad y actividad catalítica elevada en reacciones de epoxidación de una amplia variedad de alquenos.

Catalizadores para la epoxidación de alauenos

La presente invención se refiere a nuevos catalizadores, a un procedimiento para su preparación, así como a su uso para la epoxidación selectiva de alquenos.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La epoxidación de alquenos da lugar a epóxidos, los cuales pueden posteriormente ser transformados en una gran variedad de productos de gran interés químico. La reacción de epoxidación de alquenos puede ser llevada a cabo empleando diferentes tipos de oxidantes.

El uso de catalizadores quirales de manganeso capaces de catalizar la reacción de epoxidación asimétrica de alquenos es ampliamente conocido. Entre los sistemas catalíticos más estudiados están los complejos quirales de manganeso con ligandos tetradentados tipo salen.

Sin embargo, los catalizadores basados en ligados salen desarrollados hasta la fecha adolecen de varios problemas. Uno de ellos es la elevada cantidad de catalizador necesaria (4-8 moles %) para obtener rendimientos y selectividades satisfactorias. Otro problema es el uso de oxidantes problemáticos a nivel industrial como el NaOCI.

Recientemente, se ha descrito el uso de N,N-bis(2-piridilmetil)-2,2-bipirrolidina (bpbp) como ligando en complejos de hierro o manganeso para la epoxidación asimétrica de alquenos.

Así, en la publication Talsi et al., Asymmetric Epoxidations with H2O2 on Fe and Mn Aminopyridine Catalysts. Probing the Nature of Active Species by Combined EPR Spectroscopic and Enantioselectivity Study, ACS Catal. 2012, vol. 2, pp 1196-1202 se describe el empleo de los complejos de hierro y manganeso [Fe(CF3S03)2((S,S)-bpbp)j y [Mn(CF3S03)2((S,S)-bpbp)] como catalizadores selectivos en la epoxidación asimétrica de diferentes alquenos en presencia de diversos ácidos carboxílicos como aditivos y empleando H202 como oxidante. Este catalizador permite alcanzan excesos enantioméricos (ee) del 70- 80 % en algunos substratos específicos que son deficientes de electrones, sin embargo dicho ee es significativamente más moderado con otros sustratos como por ejemplo el estireno (39 % ee).

Se ha descrito también el uso de complejos de manganeso con ligandos derivados del A/,A/-bls(2- piridilmetil)-2,2-bipirrolidina (bpbp) como catalizadores eficientes en transformaciones de epoxidación. Así, en la publicación Costas et al. Stereoselective Epoxidation ofAIkenes with Hydrogen Peroxide using a Bipyrrolidine-Based Family of Manganese Complexes", Adv. Synth. Cata!. 2012, 354, 65-70 se describe la epoxidación estereoselectiva de alquenos mediante catalizadores de complejos de manganeso formados con los ligandos (S,S,R)-BPBP y (R,R,R)-BPBP y utlizado H202 como oxidante. Estos catalizadores permiten alcanzan excesos enantioméricos (ee) del 65-73 % en algunos substratos específicos que son deficientes de electrones, y muestran stereoselectividades de 54% en la epoxidación de estireno y 52% en la de cis-beta-metilestireno.

Es conocido que la introducción de un grupo metilo en la posición 6 de anillo de piridina del ligando conduce a una selectividad hacia la c/s-dihidroxilación del alqueno frente a la epoxidación. Así, en la publicación Que et al. Iron-Catalyzed Asymmetric Olefin cis-Dihydroxylation with 97% Enantiomeric Excess" Angewandte Chemie. Int Ed. 2008, 47, 1887-1889 se describe la c/s-dihidroxilación de alquenos en presencia de diferentes catalizadores de hierro. Los ligandos que forman dichos catalizadores están representados en la figura siguiente:

5: (S-[Fel,(6-Me2-BPMCN)]2+

Aun siendo conocidos diversos compuestos que pueden actuar como catalizadores en la epoxidación de alquenos, estos muestran buena estereoselectividad en un rango de substratos muy limitado, y todavía existe la necesidad de desarrollar procesos de epoxidación selectiva que funcionen en un amplio espectro de sustratos. Por lo tanto, es deseable el desarrollo de nuevos catalizadores eficientes y robustos que puedan prepararse de forma sencilla y que permitan catalizar la epoxidación asimétrica de alquenos de manera eficiente y selectiva, pudiendo ser aplicados a una amplia variedad estructural de alquenos, tanto

para alquenos deficientes en electrones, como para alquenos no deficientes en electrones.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han encontrado una nueva familia de catalizadores quirales de fórmula (I) y su enantiomero (I1) que poseen la capacidad de catalizar la reacción de epoxidación asimétrica en una amplia variedad estructural de alquenos, con eficiencia y selectividad significativas y en algunos substratos de interés superiores a las descritas hasta la fecha, alcanzando un número de ciclos catalíticos incluso superior a 1000.

Es ampliamente conocido en el estado de la técnica que pequeñas modificaciones estructurales en los ligandos pueden ocasionar cambios importantes en la actividad catalítica de los complejos metálicos que los incorporan. Un ejemplo claro se encuentra en la publicación de Que et al. (Angewandte Chemie. Int Ed. 2008, 47, 1887-1889) anteriormente citada, donde la incorporación de un grupo metilo en la posición 6 de la piridina conduce a la obtención del c/'s-diol como compuesto mayoritario. Los inventores han encontrado que la sustitución en la posición 4 del anillo de piridina del ligando (bpbp) con un heteroátomo unido a grupos metilo se consigue mejorar la conversión, el rendimiento y/o la enantioselectividad del proceso de epoxidación enantiomérica de una amplia variedad de alquenos.

En consecuencia, de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, ésta proporciona un compuesto de fórmula (I), y su enantiomero (I)

(I) d')

donde M es un ión manganeso o hierro en el estado de oxidación apropiado, Ri y R3 son iguales entre sí y se seleccionan entre H y metilo; R2 se selecciona entre -N(CH3)2 y -OCH3; con la condición de que cuando R2 es -N(CH3)2, entonces R1 y R3 son H; y cuando R2 es -OCH3, entonces R1 y R3 son metilo;

A es un ligando que se selecciona entre CF3SO3', CF3C02', [(CF3CO)2CH]", NO3', H2P02", HC03", CIO4", PF6", SbFe', BF4", CF, Br', AcO'.

Los compuestos de fórmula (I) y (I), presentan dos centros quirales, así son objeto de la presente invención los enantiómeros posibles, y las mezclas racémicas y no racémicas de enantiómeros. En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I), alternativamente su enantiomero (I), tiene una pureza enantiomérica de al menos 85%, más preferiblemente superior al 95%, particularmente preferida una pureza de al menos el 98%.

En las fórmulas estructurales descritas, el uso de líneas en negrita y punteadas denota la configuración particular de los grupos de acuerdo con las recomendaciones de la IUPAC. Un enlace indicado por una línea punteada indica que el grupo en cuestión está por debajo del plano general de la molécula, y un enlace indicado por una línea en negrita indica que el grupo en cuestión está por encima del plano general de la molécula.

De acuerdo con una realización preferida de este primer aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), alternativamente su enantiomero (I), es aquel donde M se selecciona entre Mn y Fe, A es CF3SO3' (OTf), R1 = R3 = H y R2 = -N(CH3)2. En adelante M(OTf)2[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp). Así, según una realización particularmente preferida, el compuesto de fórmula (I) es M(OTf)2(S,S)- [(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp), según otra realización particularmente preferida el compuesto de fórmula (I) es M(OTf)2(R,R)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp).

Según otra realización preferida, el compuesto de fórmula (I), alternativamente su enantlómero (I), es aquel donde M se selecciona entre Mn y Fe, A es CF3SO3' (OTf), R1 = R3 = -CH3 y R2 = -OCH3. En adelante M(OTf)2[(4-OMe-3,5-diMe)Pyr]-(bpbp). Según una realización particularmente preferida el compuesto de fórmula (I) es M(OTf)2(S,S)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp). Según otra realización particularmente preferida el compuesto de fórmula (I) es M(OTf)2(R,R)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp)

Así, según una realización particularmente preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), alternativamente su enantiómero (I), se seleccionada entre:

Mn(OTf)2(S,S)-[(4-OMe-3,5-diMe)Pyr]-(bpbp) (1);

Mn(OTf)2(R,R)-[(4-OMe-3,5-diMe)Pyr]-(bpbp)(1);

Fe(OTf)2(S,S)-[(4-OMe-3,5-diMe)Pyr]-(bpbp)... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I), o su enantiómero de fórmula (r

r2

donde los átomos de nitrógeno del ligando derivado de N,N-bis(2-piridilmetil)-2,2-b¡pirrolidina están complejados con el ión metálico M, donde M es un ión manganeso o hierro en el estado de oxidación apropiado,

Ri y R3 son iguales entre sí y se seleccionan entre H y metilo; R2 se selecciona entre -N(CH3)2 y -OCH3; con la condición de que cuando R2 es -N(CH3)2, entonces R1 y R3 son H; y cuando R2 es -OCH3, entonces R-i y R3 son metilo; y

A es un ligando que se selecciona entre CF3SO3', CF3CO2', [(CF3CO)2CFI]', NO3', H2P02', HCO3", CIO4", PF6", SbFe', BF4`, CF, Br", AcO'.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde M es manganeso.

3. Compuesto según la reivindicación 1, donde M es hierro.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R2 es -N(CH3)2, y R1 y R3 son H.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R2 es -OCH3, y R1 y R3 son metilo.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde A es CF3SO3'.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-6 que se selecciona entre

Mn(OTf)2(S,S)-[(4-OMe-3,5-diMe)Pyr]-(bpbp) (1);

Mn(OTf)2(R,R)-[(4-OMe-3,5-diMe)Pyr]-(bpbp)(1);

Fe(OTf)2(S,S)-[(4-OMe-3,5-diMe)Pyr]-(bpbp) (2);

Fe(OTf)2(R,R)-[(4-OMe-3,5-diMe)Pyr]-(bpbp) (2);

Mn(OTf)2(S,S)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (3);

Mn(OTf)2(R,R)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (3)

Fe(OTf)2(S,SH(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (4); y Fe(OTf)2(R,R)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (4)

8. Procedimiento para la preparación de un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende hacer reaccionar el ligando de fórmula (L) con M(A)2 en presencia de un disolvente apropiado para dar el compuesto de fórmula (I), donde R-i, R2, R3, M y A tienen los significados mencionados anteriormente para el compuesto de fórmula (I); o alternativamente hacer reaccionar el ligando de fórmula (L) con M(A)2 en presencia de un disolvente apropiado, para obtener el compuesto de fórmula (I),donde R1, R2, R3, M y A tienen los significados mencionados anteriormente para el compuesto de fórmula (!).

9. Compuesto de fórmula (L) o compuesto de fórmula (!_)

(L) (L')

donde Ri y R3 son ¡guales entre sí y se seleccionan entre H y metilo; R2 se selecciona entre -N(CH3)2 y -OCH3; con la condición de que cuando R2 es -N(CH3)2, entonces R1 y R3 son H; y cuando R2 es -OCH3, entonces R1 y R3 son metilo.

10. Compuesto de fórmula (L) que se selecciona entre

(5.5) -[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (L1)

(R,R)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (L1 )

(5.5) -[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp) (L2)

(R,R)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp) (L2)

11. Procedimiento para la epoxidación enantioselectiva de alquenos que comprende hacer reaccionar un alqueno con un agente oxidante en presencia de una cantidad catalítica del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-7 y en presencia de un disolvente seleccionado entre acetonitrilo, acetona y dimetilformamida.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, donde el agente oxidante se selecciona entre peróxido de hidrógeno, t-butilhidroperoxido y acido peracético

13 Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11-12, donde la reacción de epoxidación se lleva a cabo en presencia de un aditivo seleccionado entre los ácidos carboxílicos, incluidos aminoácidos o derivados de aminoácidos con un radical -COOH, preferiblemente ácido 2-etilohexanoico.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11-13, donde la cantidad catalítica del compuesto se encuentra comprendida entre 0,01 - 20,0 moles %.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11-14, donde se prepara un compuesto de fórmula (II)

(II)

donde R, R, R y R son radicales que se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxilo protegido por un grupo protector de OH, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, (Ci-Ci2)alquilo opcionalmente protegido, (Ci-Ci2)alquenilo opcionalmente protegido, (Ci-Ci2)alcoxilo opcionalmente protegido, -COR4, - COORs, -0C(0)Re, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -SO2-R9, -SO3-R9, -NHSO2-R9, -S02-NR7R8, (C5-C7)cicloalquilo opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido;

los radicales que presentan sustitución están opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo protegido con un grupo protector de OH, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, (Ci-Ci2)alquilo, (Ci-Ci2)alquenilo, (Ci-Ci2)alcoxilo, -COR10, -COORn y-OC(Ó)Ri2;

R4, Rs, R6, R10, R11 y R12 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, (C1- Ci2)alquilo y fenilo;

R7, R8 y Rg son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, (Ci-Ci2)alquilo, fenilo e hidroxilo protegido por un grupo protector de OH;

o bien R y R junto con los átomos de carbono que forman el epóxido forman un ciclo de 5-8 carbonos: el procedimiento comprende hacer reaccionar un alqueno de fórmula (III)

(III)

donde R, R, R y R tienen los significados anteriormente mencionados para el compuesto de fórmula (II), con un agente oxidante en presencia de una cantidad catalítica del compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente.

16. Uso de un compuesto de fórmula (I), alternativamente de fórmula (I), definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 como catalizador para la epoxidación enantioselectiva de alquenos.

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Fecha de presentación de la solicitud: 13.11.2012 Fecha de prioridad:

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OLEG, Y. et al. Asymmetric Epoxidations with FI2O2 on Fe and Mn Aminopyridine Catalysts: Probing the Nature of Active pedes by Combined Electron Paramagnetic Resonance and Enantioselectivity Study. ACS Catalysis, 2012, Vol. 2, N. 6, páginas 1196-1202, [en línea] 08.05.2012 [recuperado el 16.12.2013], Recuperado de Internet: http://pubs.acs.0rg/d0i/abs/l 0.1021/cs300205n?journalCode=accacs. Ver Resumen.

SUZUKI, K. et al. Iron-catalyzed asymmetric olefin cis-dihydroxylation with 97% enantiomeric excess. Angewandte Chemie International Edition, 2008, Vol. 47, N. 10, páginas 1887-1889.

Ver Resumen, Esquemas 1 y 2; página 66, columna 2, párrafos 2 y 3; Tablas 1 y 2.

GARCIA-BOCFI, I. et al. Stereoselectlve Epoxldatlon of Alkenes with Plydrogen Peroxide using a Bipyrrolidine-Based Family of Manganese Complexes. Advanced Synthesis and Catalysis, 2012, Vol. 354, páginas 65-70. Ver página 1887, Figura 1, Tabla 1.

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