Composiciones y métodos para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Una composición que comprende dipéptido de muramilo reticulado en una micropartícula para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Composiciones y métodos para el tratamiento de la esclerosis múltiple

Campo técnico

La presente invención concierne a nuevas composiciones inmunoestimulantes que comprenden micropartículas de dipéptido de muramilo para su uso en el tratamiento de la EM, y para su uso en el tratamiento de los síntomas de la esclerosis múltiple en un sujeto con esclerosis múltiple.

Antecedentes de la técnica

La esclerosis múltiple (abreviada EM) , es una afección autoinmune en la que el sistema inmunitario ataca al sistema nervioso central, produciendo una desmielinización. La aparición de la enfermedad se produce 15 habitualmente en adultos jóvenes, y es más común en mujeres. Tiene una prevalencia que varía entre 2 y 150 por 100.000.

La EM afecta a la capacidad de las células nerviosas del cerebro y de la médula espinal para comunicarse entre sí. Las células nerviosas se comunican mediante el envío de señales eléctricas denominadas potenciales de 20 acción a lo largo de largas fibras denominadas axones, que están envueltas por una sustancia aislante denominada mielina. En la EM, el propio sistema inmunitario del cuerpo ataca y daña la mielina. Cuando se pierde la mielina, los axones ya no pueden conducir eficazmente las señales. El nombre de esclerosis múltiple se refiere a las cicatrices (esclerosis -más conocidas como placas o lesiones) en la sustancia blanca del cerebro y de la médula espinal, que está principalmente compuesta por mielina. Aunque se sabe mucho sobre los mecanismos implicados en el proceso patológico, la causa sigue siendo desconocida. Algunas teorías incluyen aspectos genéticos y/o infecciones. También se han encontrado diferentes factores de riesgo ambientales.

Con la enfermedad puede aparecer prácticamente cualquier síntoma neurológico, y a menudo progresa hacia una discapacidad física y cognitiva. La EM toma muchas formas, apareciendo nuevos síntomas bien con brotes discretos (formas recurrentes) o lentamente acumulándose con el tiempo (formas progresivas) . Entre los brotes, los síntomas pueden desaparecer completamente, pero a menudo se producen problemas neurológicos permanentes, especialmente según avanza la enfermedad. La EM es identificada a veces casualmente durante exámenes neurológicos realizados por otras causas.

No hay una cura conocida para la EM. Los tratamientos intentan devolver la función después de un brote, evitar nuevos brotes y evitar la discapacidad. Las medicaciones de la EM pueden tener efectos adversos por ser mal toleradas, y muchos pacientes buscan tratamientos alternativos a pesar de la ausencia de estudios científicos que los respalden. El pronóstico es difícil de predecir; depende del subtipo de la enfermedad, de las características de la enfermedad del paciente individual, de los síntomas iniciales y del grado de discapacidad que experimente la persona según avanza el tiempo.

La esperanza de vida de las personas con EM, al menos para los años tempranos, es prácticamente la misma que la de las personas no afectadas. Prácticamente el 40 % de los pacientes alcanzan la septuagésima década de vida. No obstante, la mitad de las muertes en las personas con EM están relacionadas directamente con 45 las consecuencias de la enfermedad, mientras que más del 15 % son debidas a suicidios, un porcentaje mucho mayor que en la población sana.

Aunque la mayoría de los pacientes pierden la capacidad de andar antes de su muerte, el 90 % todavía son capaces de andar solos a los 10 años de la aparición, y el 75 % a los 15 años.

La EM da como resultado una disminución o una pérdida completa de la mielina, y según avanza la enfermedad, el corte (sección transversal) de las extensiones de las neuronas o axones. Cuando se pierde la mielina, una neurona ya no puede conducir de forma eficaz las señales eléctricas. En las fases tempranas de la enfermedad tiene lugar un proceso de reparación denominado remielinación, pero los oligodendrocitos no pueden 55 reconstruir completamente la vaina de mielina de las células. Los brotes repetidos conducen a unas remielinaciones sucesivamente menos eficaces, hasta que se crea una placa de tipo cicatrizal alrededor de los axones dañados.

Aparte de la desmielinización, que está causada por los linfocitos T, la otra característica patológica de la enfermedad es la inflamación. La implicación central de un amplio abanico de mediadores inflamatorios en la 60 esclerosis múltiple progresiva está bien establecida. Estos factores juegan múltiples papeles, incluyendo facilitar la migración de los linfocitos T en el sistema nervioso central (SNC) , romper la barrera hematoencefálica y promover la destrucción de la mielina y la degeneración de los axones en la fase temprana de la enfermedad. La fase tardía está asociada con unas lesiones predominantemente neuroaxonales como resultado de la exposición del axón desnudo en las placas desmielinizadas.

Tratamiento [0010] Aunque no existe una cura conocida para la esclerosis múltiple, varias terapias han demostrado ser útiles. Las principales aspiraciones de la terapia son devolver la función después de un brote, prevenir nuevos brotes y prevenir la discapacidad. Como con cualquier tratamiento médico, las medicaciones usadas en el tratamiento de la EM tienen varios efectos adversos. Los tratamientos alternativos son perseguidos por algunos pacientes, a pesar de la escasez de estudios científicos, comparables, replicados que los respalden.

Las estrategias de tratamiento actuales implican estrategias tanto inmunomoduladoras como inmunosupresoras que aspiran a una reducción de la fase inflamatoria. Durante los brotes sintomáticos, la administración de unas dosis elevadas de corticosteroides intravenosos, tales como metilprednisolona, es la terapia rutinaria para las recaídas agudas. El objetivo de este tipo de tratamiento es terminar con el brote rápidamente y dejar las menores deficiencias duraderas en el paciente. Aunque generalmente son eficaces a corto plazo para aliviar los síntomas, los tratamientos con corticosteroides no parecen tener un impacto significativo sobre la recuperación a largo plazo. Los potenciales efectos secundarios incluyen osteoporosis y un deterioro en la memoria, siendo este último reversible.

Los tratamientos modificadores de la enfermedad son caros y la mayoría de éstos requieren inyecciones frecuentes (incluso diariamente) . Otros requieren infusiones IV a unos intervalos de 1 -3 meses. Los agentes no específicos, tales como los interferones, tienen una eficacia limitada a largo plazo y no son bien tolerados.

Desde 2007 se han aprobado para la EM seis tratamientos modificadores de la enfermedad por parte de las autoridades sanitarias de diferentes países. Tres son interferones: dos formulaciones de interferón beta-1a (nombres registrados Avonex, CinnoVex, ReciGen y Rebif) y una de interferón beta-1b (nombre registrado en los Estados 25 Unidos Betaseron, en Europa y Japón Betaferon) . Una cuarta medicación es el acetato de glatiramer (Copaxone) . La quinta medicación, mitoxantrona, es un inmunosupresor usado también en la quimioterapia oncológica, aprobado únicamente en los Estados Unidos y ampliamente para una EM secundaria progresiva. El sexto es natalizumab (comercializado como Tysabri) , un anticuerpo anti-VLA-4 que bloquea el tráfico de las células inmunitarias y reduce eficazmente la inflamación del SNC. Las seis medicaciones son modestamente eficaces para disminuir el número de brotes y ralentizar la progresión hacia la incapacidad, aunque sus índices de eficacia difieren, y los estudios de sus efectos a largo plazo aún no están disponibles. Las comparaciones entre los inmunomoduladores (todos excepto la mitoxantrona) muestran que el más eficaz es el natalizumab, tanto en términos de índice de reducción de las recaídas como de detención de la progresión hacia la discapacidad; también se ha demostrado que reduce la gravedad de la EM. La mitoxantrona puede ser el más eficaz de todos; sin embargo, generalmente no se considera una terapia a largo plazo, ya que su uso está limitado por su grave cardiotoxicidad.

Los interferones y el acetato de glatiramer se administran mediante inyecciones frecuentes que varían desde una vez al día para el acetato de glatiramer hasta una vez a la semana (pero intramuscular) para el Avonex. El natalizumab y la mitoxantrona se administran mediante una infusión IV a intervalos mensuales. El tratamiento de la EM progresiva es más difícil que el de la EM recurrente-remitente. La mitoxantrona ha demostrado unos efectos positivos en pacientes con unos cursos progresivos secundarios y progresivos recurrentes. Es moderadamente eficaz en la reducción de la progresión de la enfermedad y de la frecuencia... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende dipéptido de muramilo reticulado en una micropartícula para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple. 5

2. Una composición que comprende dipéptido de muramilo reticulado en una micropartícula para su uso en el tratamiento de los síntomas de la esclerosis múltiple en un sujeto con esclerosis múltiple.

3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición es para ser administrada 10 con uno o más de otros agentes activos eficaces en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

4. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el tipo de esclerosis múltiple que se va a tratar se elige de entre esclerosis múltiple progresiva y recurrente-remitente.

5. La composición para su uso de acuerdo con la 4, donde la esclerosis múltiple progresiva múltiple se selecciona de entre esclerosis múltiple progresiva primaria, progresiva secundaria o progresiva crónica.

6. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde el tipo de esclerosis múltiple que se va a tratar es la esclerosis múltiple recurrente-remitente. 20

7. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la composición es para ser administrada a un sujeto mediante un medio elegido entre intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo, rectal, nasal, oral, intragástrico y pulmonar.

8. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la composición es para ser administrada a un sujeto mediante infusión o inyección.

9. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la composición es para ser administrada al sujeto en un intervalo de dosificación de 50 ï?­g a 1.500 ï?­g. 30

10. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la composición es para ser administrada al sujeto diariamente, semanalmente, quincenalmente o mensualmente.

11. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde el uno o más de otros agentes activos

eficaces en el tratamiento de la esclerosis múltiple son para ser administrados simultáneamente o secuencialmente, en cualquier orden, con la composición.

12. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde el uno o más de otros agentes activos eficaces en el tratamiento de la esclerosis múltiple se seleccionan entre corticosteroides, interferones, acetato de 40 glatiramer, mitoxantrona, anticuerpos o combinaciones de los mismos.