Composición bioequivalente de itraconazol dispersada en un polímero hidrófilo.

Una composición de itraconazol que comprende itraconazol dispersado en un polímero hidrófilo,

y un tensioactivo, que tiene una disolución a 30 minutos entre el 10 y el 40%, a 45 minutos entre el 25 y el 80%, a 60 minutos entre el 60 y el 95%, a 90 minutos al menos el 80%, medida usando el procedimiento de palas de tipo II a 100 rpm de acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos, en un medio de disolución constituido por 1000 ml de HCl 0, 1 N y en la que el tensioactivo representa entre el 0, 1 y el 3% en peso.

Composición bioequivalente de itraconazol dispersada en un polímero hidrófilo Antecedentes de la invención

La invención se refiere a una composición de itraconazol que tiene una solución bioequivalente y a un procedimiento de preparación de la misma.

Los compuestos farmacéuticos de baja solubilidad a menudo muestran el inconveniente de solución insuficiente en los fluidos gástricos que perjudica la obtención de una concentración plasmática suficiente para conseguir los efectos terapéuticos. Se ha emprendido mucho trabajo para conseguir una concentración plasmática suficiente necesaria para alcanzar los efectos terapéuticos deseados.

La adición de un tensioactivo es un modo simple de potenciar la solución. Permite elevar la humectabilidad de fármacos de otro modo poco humectables y por tanto aumentar el índice de solución del fármaco. Esta técnica, aunque antigua, se ha mejorado durante los últimos años.

El documento EP-A-0330532 proporciona la co-micronización de un fármaco poco soluble (fenofibrato) con un tensioactivo (laurilsulfato sódico). El resultado es mejor que el obtenido con la mezcla pura de los componentes.

El documento WO-A-9831360 divulga la granulación en lecho fluido en un soporte inerte de una suspensión de un fármaco, donde la suspensión está en una solución acuosa que comprende el polímero hidrófilo. El itraconazol se menciona como un posible fármaco al que puede aplicarse esta invención.

El documento EP-A-1 103 252 divulga una preparación oral farmacéutica de itraconazol que comprende itraconazol (19-30 % en peso), un polímero hidrófilo (25-60 % en peso), un tensioactivo (1-15 % en peso, preferiblemente 3- 10 % en peso) y un núcleo inerte (10-45 % en peso).

El documento US-A-2002/0176894 divulga una composición farmacéutica que comprende itraconazol y como emulsionante preferido vitamina E, succinato de polietilenglicol.

Existe la necesidad de un itraconazol que debe ser bioequivalente, en comparación con las composiciones comercializadas existentes tales como Sporanox® y que debe ser más fácil de fabricar, en comparación con las composiciones existentes. Ninguno de los documentos anteriores muestra o sugiere la presente invención.

Sumario de la invención

La invención proporciona una composición de itraconazol que comprende itraconazol dispersado en un polímero hidrófilo, hidroxipropilmetilcelulosa y un tensioactivo a saber monoestearato de (polioxietilen) sorbitán que tiene una disolución a 30 minutos entre el 10 y el 40 %, a 45 minutos entre el 25 y el 80 %, a 60 minutos entre el 60 y el 95 %, a 90 minutos al menos al 80 %, según se mide usando el procedimiento de las paletas de tipo II a 100 rpm de acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos, en un medio de disolución compuesto de 1000 mi de HCI 0,1 N, en el que el tensioactivo representa entre el 0,1 y el 3 % en peso.

La proporción en peso polímero:itraconazol es inferiora 1,9.

La composición comprende un vehículo inerte cubierto con al menos una capa que contiene dicho itraconazol dispersado en un polímero hidrófilo y un tensioactivo, en la que la proporción en peso polímero:itraconazol es inferior a 1,9.

Dicha proporción puede ser de 0,5 a 1,9, especialmente de 1 a 1,9.

La invención también proporciona un procedimiento de preparación de una composición de la invención que comprende las etapas de:

(i) preparar una solución de itraconazol y polímero y un tensioactivo, en un disolvente orgánico, en el que la proporción en peso polímero:itraconazol es inferiora 1,9; y

(ii) aplicar dicha solución sobre un vehículo inerte.

Descripción detallada

La invención está diseñada para itraconazol. La composición de la invención comprende los ingredientes de acuerdo con las siguientes proporciones: itraconazol: entre el 6 y el 30 % en peso; polímero: entre el 10 y el 60 % en peso; tensioactivo: entre el 0,1 y el 3 % en peso y vehículo inerte: entre el 20 y el 80 % en peso.

El inventor ha encontrado que sorprendentemente, cuando el gránulo como se define a continuación se coloca en un medio acuoso, la solución proporciona bioequivalencia, en comparación con formulaciones existentes, en el caso de que la proporción en peso polímero:itraconazol sea inferior a 1,9 (preferiblemente igual a o inferior a 1,85, más

preferiblemente igual a o inferior a 1,8).

Además, el inventor ha encontrado que la Invención proporciona resultados sorprendentes, en comparación con técnicas de la técnica anterior, es decir granulación en lecho fluido con una suspensión.

En el marco de la presente invención, la expresión "vehículo inerte" significa cualquier excipiente, generalmente hidrófilo, farmacéuticamente Inerte, cristalino o amorfo, en una forma particulada, que no conduce a una reacción química en las condiciones de funcionamiento empleadas y que es preferiblemente soluble en un medio acuoso, notablemente en un medio ácido gástrico. Los ejemplos de dicho excipientes son derivados de azúcares, tales como lactosa, sacarosa, almidón hldrollzado (malto-dextrina), sacarosa, manltol, celulosa mlcrocrlstallna, etc. Preferiblemente, se usan esferoides Inertes, tales como los divulgados en "sugar spheres, US Pharmacopea XXV". Estos esferoides inertes pueden obtenerse por muchos procedimientos, incluyendo extrusión de una pasta acuosa, seguida por esferonizaclón. Estos están disponibles de Seppic, Francia o Werner, Alemania. También son adecuadas mezclas. El tamaño de partícula individual del vehículo hidrosoluble inerte puede ser, por ejemplo, entre 50 y 500 mlcrómetros, por ejemplo, entre 100 y 400 micrómetros.

La expresión "polímero hidrófilo" en la invención debería tomarse para querer decir hidroxipropllmetilcelulosa.

El polímero hidrófilo es HPMC. La HPMC usada en esta invención es, por ejemplo, tal que una solución acuosa al 2 % del polímero a 20°C tenga una viscosidad entre 0,5 y 50 cP, preferiblemente entre 2 y 25 cP.

El tensioactivo es el éster monoestearato de (polioxietilen) sorbitán.

Un agente adicional, conocido en la técnica puede usarse junto con el fármaco y el polímero, sin embargo no se prefiere esto.

La composición de acuerdo con la invención se prepara por un procedimiento novedoso que comprende pulverizar una solución de ¡traconazol y un polímero hidrófilo y el tensioactivo, sobre los núcleos inertes.

El procedimiento de acuerdo con la invención consiste en usar el principio de granulación en lecho fluido, pero con materiales de partida específicos, para llegar a un perfil de solución mejorado y por tanto, a una elevada biodisponibilidad. En particular, la invención emplea una solución de ¡traconazol en una solución del polímero hidrófilo y el tensioactivo, donde el disolvente es un disolvente orgánico. El disolvente solubilizará tanto el ¡traconazol como el polímero. Este disolvente puede ser un disolvente clorado, tal como cloruro de metileno (diclorometano aka), o un alcano, tal como hexano. Se prefiere el disolvente clorado. Puede mezclarse con un co-disolvente tal como un alcohol, por ejemplo alcohol etílico o alcohol isopropílico. La cantidad del co-disolvente puede ser de hasta el 50 % en volumen, preferiblemente de hasta el 40 %, especialmente entre el 25 y el 40 %.

La técnica de granulación en lecho fluido se usa ampliamente en la industria farmacéutica para preparar cápsulas o comprimidos. Convencionalmente, de acuerdo con la técnica anterior, se pone en suspensión un polvo o una mezcla de polvos (¡traconazol + excipientes) en el lecho fluido en un granulador y se pulveriza una solución que contiene un aglutinante y opcionalmente, un tensioactivo, sobre este lecho para formar gránulos. La técnica de granulación en lecho fluido se conoce bien por los expertos en la técnica y debe hacerse referencia a trabajos estándar tales como por ejemplo "Die Tablette", porRitschel, Ed. Cantor Aulendorf, páginas 211-212.

La invención, como se ha indicado, comprende pulverizar una solución en un disolvente orgánico de ¡traconazol con el polímero hidrófilo y el tensioactivo sobre un vehículo inerte. Después de la granulación, el gránulo formado consiste en cristales de, por ejemplo, lactosa, que están aislados (o posiblemente aglomerados juntos por la solución de pulverización) y partículas de ¡traconazol y polímero que se adhieren a la superficie del cristal. El gránulo podría de forma similar estar constituido por cristales revestidos, que están aglomerados, o incluso por dicho aglomerado que ha recibido un revestimiento. El gránulo obtenido con el presente procedimiento puede definirse ampliamente como que comprende partículas de vehículo inerte,... [Seguir leyendo]

1. Una composición de itraconazol que comprende un vehículo inerte revestido con al menos una capa que

contiene dicho itraconazol dispersado en una hidroximetilcelulosa y monoestearato de (polioxietilen) sorbitán, en la

que la proporción en peso polímero:itraconazol es inferior a 1,9,

en la que el tensioactivo representa entre el 0,1 y el 3 % en peso,

el itraconazol representa entre el 6 y el 30 % en peso,

el polímero representa entre el 10 y el 60 % y

el vehículo inerte representa entre el 20 y el 80 %,

que tiene una disolución a 30 minutos entre el 10 y el 40 %, a 45 minutos entre el 25 y el 80 %, a 60 minutos entre el 10 60 y el 95 %, a 90 minutos al menos al 80 %, según se mide usando el procedimiento de las paletas de tipo II a 100

rpm de acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos, en un medio de disolución comprendido de 1000 mi de HCI 0,1 N.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el vehículo inerte es una esfera de azúcar inerte.

3. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que el vehículo inerte tiene un tamaño

de partícula entre 50 y 500 micrómetros.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en una cápsula.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 comprimida en en forma de un comprimido.

6. Un procedimiento de preparación de una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende las etapas de:

(i) preparar una solución de itraconazol y polímero, y un tensioactivo en un disolvente orgánico, en la que la

proporción en peso polímero:Itraconazol es Inferiora 1,9; y

(¡I) aplicar dicha solución sobre un vehículo Inerte.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que la etapa (¡I) comprende granulación en lecho fluido.

8. El procedimiento de la reivindicación 6 o 7 en el que en la etapa (i) el disolvente es un disolvente clorado,

opcionalmente mezclado con un alcohol.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el disolvente es cloruro de metileno, opclonalmente mezclado con un alcohol.