Uso de toxina botulínica para el tratamiento de hiperhidrosis.

Una composición que comprende una toxina botulínica para el uso en el tratamiento de un paciente que tiene hiperhidrosis,

en la que la composición se administra:

a) administrando una primera composición que contiene una enzima que digiere la matriz extracelular a un área superficial del paciente;

b) permitiendo que transcurra el tiempo suficiente para que la enzima que digiere la matriz extracelular se difunda por el área superficial y hacia una diana;

d) administrando la composición que comprende la toxina botulínica al área superficial; y

e) permitiendo que transcurra el tiempo suficiente para la que la toxina botulínica se difunda por el área superficial y hacia la diana, con lo que se alivia al menos un síntoma asociado a la hiperhidrosis;

en la que el área superficial en la etapa b) se selecciona del grupo que consiste en un área superficial de la piel de la axila, un área superficial de la piel palmar y un área superficial de la piel plantar.

Uso de toxina botulínica para el tratamiento de hiperhidrosis

Antecedentes

La presente invención se refiere al uso de enzimas que digieren la matriz extracelular y a toxinas botulínicas para 5 el tratamiento de la hiperhidrosis.

Las neurotoxinas y en particular las toxinas botulínicas, se están usando cada vez más en el tratamiento de diferentes afecciones médicas. Tales tratamientos típicamente se administran de forma focal mediante inyecciones que penetran en la piel o en el revestimiento de un órgano. Esto puede conducir a que sea dificultoso administrar el tratamiento debido a complicaciones por la penetración de la aguja, a problemas del 10 paciente tales como belonefobia, dolor y problemas de formación del médico. Las neurotoxinas tales como la toxina botulínica son cada vez más importantes en aplicación para el tratamiento de varias afecciones urológicas que incluyen la vejiga hiperactiva (VHA) y la hiperreflexia del detrusor (HD) que ocasionan síntomas molestos tales como urgencia miccional, frecuencia de micción excesiva e incontinencia, por ejemplo. Una explicación detallada del uso y de las técnicas para utilizar la toxina botulínica para tratar la vejiga hiperactiva se puede 15 encontrar en "Botulinum toxin for the treatment of idiopathic and neurogenic overactive bladder: State of the art", Nitti Victor W. Rev. Urol. 2006; 8 (4) : 198-208. Tal y como se detalla en ese documento, la toxina botulínica se inyecta en la pared vesical y el número de inyecciones (entre 15 y 50 inyecciones de 100 a 1000 unidades de toxina botulínica de tipo A y 10 inyecciones de 5000 unidades de toxina botulínica de tipo B) depende de las bien conocidas diferencias de efecto y de potencia entre los serotipos utilizados de toxina botulínica, así como de la cantidad de toxina total y de la dilución de la toxina utilizada, tal y como se detalla en ese documento y se conoce en la técnica.

La incontinencia, un síntoma de distintos trastornos urológicos, incluye la incontinencia imperiosa y la incontinencia por esfuerzo. La incontinencia imperiosa implica una súbita, intensa necesidad de orinar, seguida de la contracción inapropiada de la vejiga, que luego da lugar a la fuga. Lo que es problemático es que a menudo 25 ocurre que estas contracciones tienen lugar independientemente de la cantidad de orina que está en la vejiga del paciente, es decir, la vejiga no tiene necesariamente que estar tan llena de orina ni con presión por la orina contenida en ella para dar lugar a una fuga indeseable. La incontinencia imperiosa puede ser consecuencia de lesiones neurológicas (tal como lesión de la médula espinal o accidente cerebrovascular) , enfermedades neurológicas (tales como esclerosis múltiple) , infección, cáncer de vejiga, cálculos en la vejiga, inflamación de la vejiga u obstrucción de la salida de la vejiga, por ejemplo. Aunque estas afecciones pueden encontrarse tanto en los hombres como en las mujeres, los hombres tienen una carga adicional porque la incontinencia imperiosa puede deberse también a una enfermedad neurológica o a cambios de la vejiga ocasionados por la hipertrofia benigna de la próstata (HBP) o a la obstrucción de la salida de la vejiga debido a una próstata agrandada, por ejemplo.

La incontinencia por esfuerzo es una pérdida involuntaria de orina que se produce durante la actividad física, tal como al toser, al estornudar, al reír o al hacer ejercicio. Una persona puede padecer uno o ambos tipos de incontinencia y cuando padece ambos, se llama incontinencia mixta. A pesar de todo lo que se sabe de la incontinencia, la mayoría de los casos de incontinencia imperiosa son idiopáticos, lo que significa que no se les puede identificar una causa específica. La incontinencia imperiosa puede aparecer en cualquier persona a cualquier edad y es más frecuente en las mujeres y en las personas de edad avanzada.

El detrusor de la vejiga es el músculo que expele la orina desde la vejiga. Las consecuencias de la hiperreflexia del detrusor incluyen escasa distensibilidad de la vejiga, presión intravesical alta y reducción de la capacidad de la vejiga, lo que puede dar lugar a deterioro de las vías urinarias superiores.

Se cree que la toxina botulínica ejerce su efecto sobre la hiperactividad de la vejiga mediante la paralización del 45 músculo detrusor en la pared vesical o posiblemente por repercusiones en las vías aferentes de la vejiga y por reducción de los receptores sensoriales en los nervios suburoteliales. Estos efectos posiblemente expliquen la mejoría de la incontinencia urinaria, de la capacidad de la vejiga y de la reducción de la presión del detrusor de la vejiga que se observa cuando se inyectan las toxinas botulínicas en la pared vesical. En "Botulinum toxin treatment of spastic bladder" de Dott, C. et al., publicación de solicitud de la patente de los EE.UU. nº US

2007/0275110A1 y en "Methods for the use of neurotoxin in the treatment of urologic disorders" de Doshi, R., publicación de la solicitud de patente de los EE.UU. nº 2004/0067235A1, se pueden encontrar ejemplos del uso de la toxina botulínica para tratar distintos trastornos urológicos. Otras posibles aplicaciones conocidas de las neurotoxinas en urología incluyen el tratamiento de una serie de trastornos de la próstata, entre ellos la hiperplasia benigna de la próstata (HBP) , prostatitis y cáncer de próstata (véase, p. ej., patente de los EE.UU. nº

6.365.164) .

Hasta la fecha, la toxina botulínica ha mostrado resultados iniciales prometedores para el tratamiento de los síntomas de las vías urinarias inferiores que incluyen los síntomas de micción obstructiva e irritante atribuidos a la HBP. Se han observado tanto las mejorías subjetivas (síntomas) como las objetivas (caudal miccionado) . La

próstata es una glándula parcialmente glandular y parcialmente fibromuscular del aparato reproductor masculino. Durante el envejecimiento, la próstata tiende a aumentar de tamaño (hipertrofia) . Este aumento de tamaño de la próstata puede conducir a la obstrucción uretral y a la disfunción miccional. Esto se debe a que la uretra atraviesa la próstata (uretra prostática) al dirigirse al orificio uretral externo. Se puede encontrar una explicación detallada de la anatomía de la próstata (que incluye lóbulos, estroma, tipos de fibra nerviosa e inervación) en la solicitud de patente de los EE.UU. publicada nº 09/978.982, registrada el 15 de octubre de 2001 y titulada "Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders", en la solicitud publicada de patente de los EE.UU. nº 20020025327, además de en los textos habituales de anatomía.

La toxina botulínica se cree que afecta a las terminaciones nerviosas de la próstata y a la liberación de los neurotransmisores, entre ellos acetilcolina, neuropéptidos sensitivos y noradrenalina. Estos efectos pueden alterar el control neural dentro de la próstata. Las primeras reseñas sugieren que la toxina botulínica también podría tener un papel en el tratamiento del cáncer de próstata, posiblemente inhibiendo la inflamación y la regulación a la baja de la expresión de de COX-2.

El gran tamaño de la molécula de la toxina botulínica puede limitar su capacidad de difusión, y así excluir que alcance tanto las fibras nerviosas aferentes como las eferentes. Como resultado, los procedimientos actuales de administración para la VHA, por ejemplo, requieren muchas inyecciones (típicamente de 20 a 50) de toxina botulínica en la pared muscular de la vejiga o en la próstata. Otros ejemplos de uso de la toxina botulínica incluyen el tratamiento de la migraña crónica con toxina botulínica, lo que requiere aproximadamente 30 inyecciones en la musculatura de la cabeza y del cuello y de la hiperhidrosis de la axila, que requiere muchas inyecciones en la capa cutánea dérmica de la axila (típicamente entre 10 y 40 inyecciones por axila, dependiendo de la gravedad de la afección, del área hiperproductora de sudor, del tamaño del paciente y la concentración, cantidad y tipo de toxina botulínica utilizada) .

El género Clostridium tiene más de 127 especies, que se agrupan según su morfología y funciones. La bacteria grampositiva anaeróbica Clostridium botulinum produce una neurotoxina polipeptídica potente, la toxina 25 botulínica, que ocasiona una enfermedad neuroparalizante en los humanos y en los animales, que se conoce como botulismo. Las esporas de Clostridium botulinum se encuentran en el suelo y son capaces de crecer en los envases de alimentos inapropiadamente esterilizados y sellados de las conservas hechas en casa, lo que provoca muchos de los casos de botulismo. Los efectos del botulismo suelen aparecer a las 18 a 36 horas después de comer los alimentos... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende una toxina botulínica para el uso en el tratamiento de un paciente que tiene hiperhidrosis, en la que la composición se administra:

a) administrando una primera composición que contiene una enzima que digiere la matriz extracelular a un área superficial del paciente; b) permitiendo que transcurra el tiempo suficiente para que la enzima que digiere la matriz extracelular se difunda por el área superficial y hacia una diana; d) administrando la composición que comprende la toxina botulínica al área superficial; y e) permitiendo que transcurra el tiempo suficiente para la que la toxina botulínica se difunda por el área superficial y hacia la diana, con lo que se alivia al menos un síntoma asociado a la hiperhidrosis;

en la que el área superficial en la etapa b) se selecciona del grupo que consiste en un área superficial de la piel de la axila, un área superficial de la piel palmar y un área superficial de la piel plantar.

2. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que la administración de las composiciones comprende además retirar la primera composición después de la etapa (b) y retirar la composición que comprende la toxina botulínica después de la etapa (e) y en donde la hiperhidrosis se trata y el área superficial del paciente se selecciona del grupo que consiste en un área superficial de la piel de la axila, un área superficial de la piel palmar y un área superficial de la piel plantar.

3. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que la enzima que digiere la matriz extracelular es una 20 hialuronidasa, un activador tisular del plasminógeno o una colagenasa.