Composiciones y procedimientos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Uso de uno o más péptido intestinal vasoactivo (VIP) y/o fragmento(s) activo(s) del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la fibrosis miocárdica en un sujeto,

en el que el fragmento activo es VIP(1-12) y/o VIP(6-28).

Composiciones y procedimientos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares Campo técnico La presente invención se refiere a composiciones y procedimientos para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la fibrosis miocárdica o afecciones relacionadas.

Antecedentes Ninguno de los análisis de la técnica anterior presentes a lo largo de la memoria descriptiva se considerará en modo alguno una admisión de que tal técnica anterior se conoce ampliamente o forma parte del conocimiento general común del campo.

En la fibrosis miocárdica, el músculo cardíaco se reemplaza con tejido fibroso o cicatricial. Esto puede interferir con la flexibilidad del músculo cardíaco. Puede dar lugar a una disminución de la función y, con el tiempo, a una insuficiencia cardíaca sintomática.

En Australia, la insuficiencia cardíaca congestiva afecta al uno por ciento de la población general y a entre el tres y el cinco por ciento de los mayores de 65 años, y se eleva hasta del diez al veinte por ciento de la población con 80 años de edad o más.

La insuficiencia cardíaca congestiva es la causa más común de ingreso hospitalario en la medicina de adultos. La mortalidad anual de pacientes ingresados varía desde el 10 al 20 % en los que presentan síntomas de leves a moderados y del 40 al 60 % en aquellos con insuficiencia cardíaca grave. El impacto de estos ingresos y el coste para la comunidades son tales que al menos dos Gobiernos Estatales de Australia han financiado programas para mejorar la atención de la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, se trata de programas de etapas avanzadas que, si bien pueden reducir los ingresos en pacientes con una enfermedad grave establecida, no abordan los mecanismos subyacentes. Por tanto, existe una necesidad sustancial de reducir o evitar los ingresos y, especialmente, de evitar y/o invertir la fibrosis miocárdica y su avance, fundamentalmente hacia la etapa final.

La base patológica subyacente a la insuficiencia cardíaca congestiva es el desarrollo de la fibrosis miocárdica. Comienza como una fibrosis perivascular y después se extiende hacia el intersticio, se generaliza más, y da lugar a una disfunción diastólica y/o, en última instancia, a una insuficiencia cardíaca sintomática. Se han realizado numerosos estudios en seres humanos y animales y en ellos se sugieren diversos factores relevantes para la fibrosis miocárdica, que incluyen la predisposición genética, cardiopatías isquémicas, hipertensión, deficiencia en óxido nítrico, estrés oxidativo, ingesta de sal en la dieta y otros factores diversos.

En un estudio del efecto del aporte de sal bajo, intermedio y alto en ratas, el grado de fibrosis miocárdica aumentaba con el aumento de la ingesta de sal en la dieta. Se observó que había una correlación negativa entre la concentración de péptido intestinal vasoactivo (VIP) en el corazón y el grado de fibrosis miocárdica (Experimental Physiology (2002) 87.5, 539-546) . Este estudio apunta a que la disminución de la concentración miocárdica de VIP puede desempeñar un papel patógeno en el desarrollo de la fibrosis miocárdica.

El péptido intestinal vasoactivo (VIP) se purificó por primera vez en o aproximadamente a mediados de la década de 1970 y después se sintetizó.

En la patente de EE. UU. nº 4.939.224 se analizan numerosas y variadas actividades biológicas del VIP. Incluyen la relajación de la musculatura lisa, la inducción de la vasodilatación, la estimulación de la secreción intestinal de agua y electrolitos, la neurorregulación, la estimulación de la producción de jugo pancreático y la inhibición de la secreción de ácido gástrico. Sin embargo, tiene efectos secundarios nocivos significativos, incluidos la hipotensión, taquicardias y rubor.

Dado que se sabía que el VIP ejercía una acción vasodilatadora y un efecto ionotrópico en el corazón, se estudió su papel en la isquemia miocárdica (19:J Pharmacol Exp Ther, feb de 1994; 268 (2) :952-8) . El estudio se realizó en corazón de rata aislado. En el estudio se observó que se liberaba una cantidad significativa de VIP desde el corazón isquémico reperfundido. En un experimento de seguimiento, se perfundió con VIP el corazón de rata aislado, se indujo la isquemia y después se cortó el flujo coronario, seguido de reperfusión. El estudio indicó una mejora significativa de la función miocárdica por el VIP, puesta de manifiesto por la potenciación del flujo coronario y las funciones del ventrículo izquierdo y la reducción de daños tisulares.

Se llevó a cabo un estudio en trabéculas aisladas a partir de la aurícula derecha y el ventrículo izquierdo de corazones humanos (Clinical Science (2001) 101, 637-643) . Los corazones se tomaron de individuos previamente sanos que habían muerto por accidentes cerebrovasculares o traumatismos craneales. En el estudio se observó que el VIP tenía un efecto ionotrópico positivo directo tanto en las aurículas como en los ventrículos del corazón humano.

En el estudio al que se hace referencia anteriormente (Experimental Physiology (2002) 87.5, 529-546) , los

experimentos se llevaron a cabo en corazones extirpados de ratas tratadas con dietas de sodio. En este estudio in vitro se observó que había una correlación significativa entre la disminución de la concentración miocárdica de VIP y el aumento del grado de fibrosis miocárdica en el corazón. Esto apuntaba a que la reducción de VIP en el corazón puede desempeñar un papel en el desarrollo de la fibrosis.

A pesar de los resultados de los estudios in vitro, anteriormente se había observado que un corazón sano no incorpora el VIP inyectado (Gastroenterology (1979) 77.1, 55-60) . La incapacidad de un corazón sano para incorporar el VIP inyectado indicaba que el VIP no tenía ningún papel como opción terapéutica para el tratamiento o la prevención de la fibrosis miocárdica.

Es un objetivo de la presente invención superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior o proporcionar una alternativa útil.

Sumario de la invención La presente invención se define en las reivindicaciones.

Breve descripción de las figuras Figura 1: niveles de fibrosis miocárdica en una serie de modelos de fibrosis miocárdica (panel de la izquierda) . El panel de la derecha muestra la diferencia entre las concentraciones miocárdicas medias de VIP en los cuatro modelos después de una hora de infusión de VIP o vehículo. La diferencia entre la concentración miocárdica media de VIP después de la infusión de VIP o vehículo representa una medida de la incorporación de VIP por el miocardio. A medida que empeora la fibrosis, aumenta la cantidad de VIP que incorpora el corazón.

Figura 2: índice de fibrosis miocárdica en ratas WKY después de 4 semanas con una dieta rica en sal e infusión de VIP o control de vehículo.

Figura 3: índice de fibrosis miocárdica en ratas WKY con una dieta rica en sal más L-NAME (10 mg/kg/días) durante 4 semanas con infusión de control de vehículo o VIP.

Figura 4: fibrosis miocárdica en ratas de 14 semanas de edad (tiempo cero) , después con dieta rica en sal durante 4 semanas y con infusión de vehículo o infusión de VIP (5 pmol/kg/min) durante 4 semanas.

Figura 5: fibrosis miocárdica en ratas de 14 semanas de edad (tiempo cero) , después con dieta rica en sal más L-NAME (10 mg/kg) en el agua de bebida durante 4 semanas y con infusión de vehículo o infusión de VIP (5 pmol/kg/min) durante 4 semanas.

Figura 6: fibrosis miocárdica en ratas WKY tratadas con estreptozotocina (60 mg/kg) a las 14 semanas. Después de 8 semanas de diabetes, comenzó la infusión de VIP en algunas ratas y se continuó durante 4 semanas. Se sacrificaron todas las ratas a las 26 semanas de edad.

Figura 7: A -Concentraciones miocárdicas de VIP en ratas WKY con una dieta rica en sal después de una infusión intravenosa de VIP o control de vehículo durante cuatro semanas. A -Concentraciones miocárdicas de VIP en ratas WKY con una dieta rica en sal y L-NAME (10 mg/kg) en el agua de bebida después de una infusión intravenosa de VIP o control de vehículo durante cuatro semanas.

Figura 8: comparación de los efectos del tratamiento con el péptido VIP (1-12) y con la molécula completa de VIP sobre la fibrosis miocárdica. Ambos péptidos se administraron a una dosis de 5 pmol/kg/min durante 4 semanas por vía intravenosa.

Figura 9: comparación de los efectos del tratamiento con el péptido VIP (6-28) y con la molécula completa de VIP sobre la fibrosis miocárdica. Ambos péptidos se administraron a una dosis de 5 pmol/kg/min durante 4 semanas por vía intravenosa.

Figura 10: comparación de los efectos... [Seguir leyendo]

1.Uso de uno o más péptido intestinal vasoactivo (VIP) y/o fragmento (s) activo (s) del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la fibrosis miocárdica en un sujeto, en el que el fragmento activo es VIP (1-12) y/o VIP (6-28) .

2.Uso de la reivindicación 1, en el que el tratamiento comprende administrar el uno o más péptido intestinal vasoactivo (VIP) y/o fragmento (s) activos del mismo por una vía seleccionada del grupo que consiste en intravenosa, intramuscular, subepidérmica y oral.

3.Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tratamiento es un tratamiento profiláctico y el sujeto tiene hipertensión, diabetes, miocarditis, cardiopatías isquémicas, una predisposición genética, el síndrome de Conn, feocromocitoma o una dieta rica en sal o está recibiendo tratamiento con fármacos que se usan en la quimioterapia contra el cáncer.

4.Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el tratamiento profiláctico comprende evitar el desarrollo de la fibrosis.

5.Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el tratamiento profiláctico comprende ralentizar la progresión de la fibrosis.

6.Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el tratamiento o la profilaxis reduce los niveles, inhibe o reduce la producción de mediadores profibróticos en un sujeto, en el que los mediadores profibróticos se seleccionan del grupo que consiste en IL2, IL12, IFN-γ, TNF-α, TGF-β, NF kappa B y angiotensina II.

7.Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el tratamiento o la profilaxis eleva el contenido en VIP en el músculo cardíaco de un sujeto.

8. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el tratamiento o la profilaxis reduce la formación de colágeno o potencia la degradación de colágeno en el músculo cardíaco de un sujeto.

9. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el tratamiento es terapéutico y la fibrosis miocárdica está relacionada con una afección seleccionada del grupo que consiste en hipertrofia ventricular izquierda, disfunciones diastólicas, miocarditis, cardiomiopatías, disfunción ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca congestiva.

10. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el tratamiento es profiláctico y el sujeto tiene una afección que le predispone a la fibrosis miocárdica seleccionada del grupo que consiste en hipertensión, ingesta elevada de sal y diabetes.

11. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el tratamiento comprende además al menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de afecciones cardiovasculares para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la fibrosis miocárdica o una afección relacionada.

12. Composición que comprende uno o más fragmentos activos de VIP para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de la fibrosis miocárdica, en la que el fragmento activo se selecciona de VIP (1-12) y VIP (6-28) .

13. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que se formula uno o más fragmentos activos de VIP para su administración por vía intravenosa, intramuscular, subepidérmica u oral.

14. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en la que el tratamiento es terapéutico y la fibrosis miocárdica está relacionada con una afección seleccionada del grupo que consiste en hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica, miocarditis, cardiomiopatía, disfunción ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca congestiva.

15. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en la que el tratamiento es profiláctico y el sujeto tiene una afección que le predispone a la fibrosis miocárdica seleccionada del grupo que consiste en hipertensión, ingesta elevada de sal y diabetes.