Derivados de dihidropirazol como moduladores de tirosina quinasa para el tratamiento de tumores.

Compuestos de la fórmula I

en donde

R1 representa Ar,

R2 representa H,

A, Het, -[C(R3)2]nHet u O[C(R3)2]nHet,

R3, R3' representan H oder A, de forma conjunta también alqueno con 2-5 átomos de C,

R4 representa H,

D representa tiazoldiilo, tiofenodiilo, furanodiilo, pirroldiilo, oxazoldiilo, isoxazoldiilo, oxadiazoldiilo, pirazoldiilo, imidazoldiilo, tiadiazoldiilo, piridazinadiilo, pirazinadiilo, piridinadiilo o pirimidinadiilo, donde los radicales también pueden ser mono-, di- o tri-sustituidos por Hal y/o por A,

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C,

Ar representa fenilo mono-, di- o tri- sustituido por Hal y/o por CN,

Het representa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, isoxazolilo o imidazolidinilo, donde los radicales también pueden ser mono-o di- sustituidos por A y/o por [C(R3)2]nHet1,

Het1 representa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, donde los radicales pueden también ser mono- o di- sustituidos por ≥O y/o por A,

Hal representa F, Cl, Br o I,

n representa 1, 2, 3 ó 4,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Derivados de dihidropirazol como moduladores de tirosina quinasa para el tratamiento de tumores

Es objeto de la presente invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para preparar medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos y a la utilización de compuestos en los cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas, en particular de las tirosina quinasas y/o de las serina treonina quinasas desempeñan un papel fundamental, así como también a composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos, y a la utilización de los compuestos para tratar enfermedades asociadas a la quinasa. La presente invención hace referencia en particular a compuestos y a la utilización de compuestos en los cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de met-quinasa desempeñan un papel fundamental.

Uno de los mecanismos principales a través de los cuales se produce la regulación de las células consiste en la transducción de las señales extracelulares mediante la membrana, las cuales a su vez modulan vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de proteína constituye un proceso mediante el cual las señales intracelulares se propagan de molécula a molécula, lo que finalmente da como resultado una respuesta de la célula. Estas cascadas de transducción de señal están reguladas en alto grado y con frecuencia se superponen, como sucede en el caso de la presencia de proteinquinasas, así como también de fosfatasas. La fosforilación de proteínas se produce predominantemente en los radicales de serina, treonina o tirosina y, debido a ello, las proteinquinasas han sido clasificadas de acuerdo con su especificidad en cuanto a la clase de fosforilación, es decir, de serina/treonina quinasas y tirosina quinasas. Puesto que la fosforilación consiste en un proceso de esta clase muy extendido en las células y los fenotipos de las células son influenciados en su mayor parte por la actividad de estas vías, actualmente se supone que una cantidad de estados de enfermedades y/o enfermedades pueden atribuirse a una actividad diferente o a mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de quinasa. Por esta razón se le prestó gran atención a la caracterización de esta proteína y a los compuestos capaces de modular su actividad (véase el artículo general: Weinstein-Oppenheimery otros, Pharma. &Therap., 2, 88, 229-279).

El papel del receptor tirosina quinasa met en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de inhibición de la activación de la met dependiente del HGF ( del Inglés hepatocycte growth factor -factor de crecimiento de hepatocitos-) son descritos por S. Berthou y otros en Oncogene, vol. 23, N° 31, páginas 5387-5393 (24). El inhibidor SU11274 allí descrito, un compuesto de pirrol-indolina, es potencialmente adecuado para combatir el

cáncer.

Otro inhibidor de met-quinasa para la terapia oncológica es descrito por J.G. Chrlstensen y otros en Cáncer Res. 23, 63(21), 7345-55.

Otro inhibidor de tirosina quinasa adecuado para combatir el cáncer es descrito por H. Hov y otros en Clinical Cáncer Research vol. 1, 6686-6694 (24). El compuesto PHA-665752, un derivado del ¡ndol, actúa contra el receptor HGF c-met. En dicho documento se informa además que el HGF y met contribuyen de forma considerable en el proceso maligno de diferentes formas de cáncer, por ejemplo en el caso del mleloma múltiple.

La síntesis de compuestos pequeños que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de tirosina quinasas y/o de serina/treonina-quinasas, en particular de la met-quinasa, se considera por tanto deseable, constituyendo un objetivo de la presente invención.

Se ha comprobado que los compuestos acordes a la invención y sus sales, en caso de una buena compatibilidad, poseen propiedades farmacológicas muy valiosas.

En particular, la presente invención hace referencia a compuestos de la fórmula I que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la met-quinasa, a composiciones que contienen esos compuestos, así como a un procedimiento para su utilización para tratar enfermedades y afecciones asociadas a la met-quinasa, como anglogénesls, cáncer, surgimiento, crecimiento y propagación de tumores, arterieesclerosis, enfermedades oculares como degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidea y retinopatía diabética, enfermedades Inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, enfermedad neurodegenerativa, psoriasis, restenosls, para la curación de heridas, en caso de rechazo a un trasplante, para tratar enfermedades metabóllcas del sistema Inmune, también para enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y enfermedades vasculares, también para Inestabilidad, permeabilidad y similares en mamíferos.

Los tumores sólidos, en particular los tumores de crecimiento rápido, pueden tratarse con inhibidores de met- quinasa. Entre estos tumores sólidos figuran la leucemia monicítica, el carcinoma cerebral, urogenital, del sistema

linfático, de estómago, de laringe, pulmonar, como por ejemplo, entre éstos, el adenocarcinoma pulmonar y el carcinoma pulmonar microcelular.

La presente invención se orienta a un procedimiento para regular, modular o inhibir la met-quinasa para prevenir y/o tratar enfermedades asociadas a la actividad no regulada o alterada de la met-quinasa. En particular, los compuestos de la fórmula I pueden emplearse también para el tratamiento de ciertas formas de cáncer. Asimismo, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en ciertas quimioterapias existentes, y/o pueden utilizarse para restablecer la efectividad de ciertas quimioterapias y radioterapias oncológicas existentes.

Además, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para aislar e Investigar la actividad o la expresión de la met-quinasa. A su vez, dichos compuestos son apropiados en particular para la utilización en procedimientos diagnósticos para enfermedades asociadas a la actividad no regulada o alterada de la met-quinasa.

Es posible demostrar que los compuestos acordes a la invención, en un modelo de tumor de xenotrasplante, presentan un efecto antiproliferativo in vivo. Los compuestos acordes a la Invención se administran a un paciente que presenta una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para Inhibir el crecimiento del tumor, para reducir una inflamación que se encuentra acompañada de una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo al trasplante o el daño neurológico debido a la reparación de tejidos. Los presentes compuestos pueden utilizarse con fines profiláticos o terapéuticos. El concepto "tratar o tratamiento", dentro de este contexto, hace referencia tanto a la prevención de enfermedades, como también al tratamiento de afecciones preexistentes. A través de la administración de los compuestos acordes a la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente se logra impedir la proliferación, por ejemplo para impedir el crecimiento de tumores, impedir el crecimiento de la metástasis, para reducir la restenosis que acompaña una cirugía cardiovascular, etc. De forma alternativa, los compuestos se utilizan para tratar enfermedades permanentes a través de la estabilización o mejora de los síntomas clínicos del paciente.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, en particular seres humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hamsters; conejos; caballos, bovinos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son relevantes para ensayos experimentales, puesto que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

La susceptibilidad de una célula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos acordes a la invención puede determinarse in vitro mediante pruebas. Por lo general, un cultivo de la célula es combinado con un compuesto acorde a la invención en distintas concentraciones por un tiempo suficiente como para permitir que los agentes activos puedan inducir la muerte celular o inhibir la migración; este tiempo, generalmente, puede ser de entre una hora y una semana. Para las pruebas in vitro pueden utilizarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Se determina entonces la cantidad de células viables que permanecen aún después del tratamiento. La dosis varía en función del compuesto específico utilizado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. Por lo general, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población de células en el tejido-diana, mientras... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

R3'

en donde

R1 representa Ar,

R2 representa H, A, Het, -[C(R3)2]nHet u [C(R3)2]nHet,

R3, R3 representan H Oder A, de forma conjunta también alqueno con 2-5 átomos de C,

R4 representa H,

D representa tiazoldiilo, tiofenodiilo, furanodiilo, pirroldiilo, oxazoldülo, isoxazoldülo, oxadlazoldülo, pirazoldiilo, 1 imidazoldiilo, tiadiazoldiilo, piridazinadiilo, pirazinadiilo, piridinadülo o pmmidinadülo, donde los radicales también pueden ser mono-, di- o tri-sustituidos por Hal y/o por A,

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C,

Ar representa fenilo mono-, di- o tri- sustituido por Hal y/o por CN,

Het representa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, plrazolllo, plrldlnilo, pirimidinilo, furllo, 15 tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, ¡midazolilo, pirrolilo, isoxazolllo o ¡mldazolidinilo, donde los radicales también pueden ser mono-o di- sustituidos por A y/o por [C(R3)2]nHet1,

Het1 representa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, donde los radicales pueden también ser mono- o di- sustituidos por = y/o por A,

Hal representa F, Cl, Br o I,

n representa 1, 2, 3 ó 4,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

2. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

3. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-2, así como sus sales,

tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, caracterizado porque

a) para producir un compuesto de la fórmula I,

en donde R2 representa Het,

un compuesto de la fórmula II

en donde R1, R3, R3', R4 y D representan lo indicado en la reivindicación 1,

se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III

X-R

III,

en donde

R representa Het y

X representa un radical del ácido borónico

b) para producir un compuesto de la fórmula I, en donde R2 representa O[C(R3)2]nHet, un compuesto de la fórmula IV

en donde R1, R3, R3', R4 y D representan lo indicado en la reivindicación 1,

se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V

HO-R2

V,

en donde R2 representa O[C(R3)2]nHet,

c) un compuesto de la fórmula VI

R1-CO-CH2-CH2-Cl VI

en donde R1 representa lo indicado en la reivindicación 1, se hace reacción con hidrazina y con un compuesto de la fórmula VI

o

o

en donde R2, R3, R3', R4y D representan lo indicado en la reivindicación 1, o

d) al acilar o alquilar un grupo amino un radical R2 se convierte en otro radical R2, o

e) donde se lo libera de uno de sus derivados funcionales a través del tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenol izante,

y/o

una base o un ácido de la fórmula I es convertido en una de sus sales.

4. Medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1-2, y/o sus 1 sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los

mismos en cualquier proporción, así como eventualmente excipientes y/o adyuvantes.

5. Compuestos según la reivindicaciones 1-2, y sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, para utilizar para el tratamiento de enfermedades, donde la enfermedad a ser tratada consiste en un tumor sólido.

6. Medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, y/o sus sales y

estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, y al menos otro componente activo del medicamento.

7. Conjunto (kit) compuesto por envolturas separadas de

(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, y/o de sus sales y 2 estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier

proporción,

Y

(b) una cantidad efectiva de otro componente activo del medicamento.