Derivados de tetrahidroquinolina.

Compuestos de las fórmulas IA, IB, IC, IA2 e IA5:**Fórmula**

en donde

R1,

R2, R3, independientemente el uno del otro, representan H, A, arilo, heteroarilo, halógeno, -(CY2)n-SA, -(CY2)n- SCF3, - CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, -(CY2)n-OCF3, cicloalquilo, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -OA, -(CY2)n-OH,-(CY2)n- CO2R, -(CY2)n-CN, -(CY2)n-halógeno, -(CY2)n-NR2, (CY2)n-OA, (CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2)n-CONR2, -(CY2)n-NHCOA, -(CY2)n-NHSO2A, SF5, Si(CH3)3, CO-(CY2)n-CH3, -(CY2)n-N-pirolidona, CH(CH2)nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH2)nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH2)narilo, CH(CH2)nheteroarilo, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR, CH(CH2)nX(CH2)narilo, CH(CH2)nX(CH2)nheteroarilo, N(CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXarilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)narilo, N[(CH2)nNRCOOR] CO(CH2)narilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRarilo; N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)narilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nheteroarilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXheteroarilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nheteroarilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nheteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nheteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRheteroarilo, o R1 y R3 también representan juntos -N-C(CF3)≥N-, -N-CR≥N- o -N-N≥N-y/o R2 y R3 también representan juntos -NC( CF3)≥N-, -N-CR≥N- o -N-N≥N-,

Y representa H, A, halógeno

A representa alquilo o cicloalquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, donde uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por halógeno,

Arilo representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por halógeno, A, OH, OA, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH o -OCH2- COOH,

Heteroarilo representa un heterociclo aromático mono o binucleado no sustituido, o mono-, di- o tri- sustituido con halógeno, A, NO2, NHA, NA2, OA, COOA o CN, con uno o más átomos de N, O y/o S

Halógeno representa F, Cl, Br o I

R representa H o A, en los radicales R terminales también representan juntos -(CH2)5-, -(CH2)4- o -(CH2)n-X-(CH2)n, -R4, R5, R8 , independientemente el uno del otro, presentan los siguientes significados: X(CH2)n-E-(CH2) nRa25 , OR, NR2, NH(CH2) nOR, NH(CH2)nNR2, O(CH2) nOR, O(CH2) nNR2, X(CH2) nX(CH2) nXR,

X representa un enlace simple, CH2, O, S o NR,

E representa -NR1SO2-, -SO2NR1-, -CONR1-, -NR1CO-, -COO-, -OOC-, - NR1CONR1-, -OCONR1-, -NR1COO-, - CSNR1-, -NR1CS-, - NR1CSNR1-, -SCONR1-, -NR1COS- -OCSNR1-, NR1CSO-, SCSNR1-, -NR1CSS- o un enlace simple,

Ra representa NHR, NR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)narilo, heteroarilo, -(CY2)n-OH, -(CY2)n-CN o -(CY2)n-NHCOA, R6 representa fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidilo, furilo o tienilo no sustituido o mono- o polisustituido por halógeno, NO2, CN, A, OH, OCOCH3, CF3, OCH(CF3)2 , y

R7 representa (C≥O)-R, (C≥O)-NR2, (C≥O)-OR, H o A,

n representa 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7,

al igual que sus solvatos, tautómeros, sales y esteroisómeros aceptables para el uso farmacéutico, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.

Derivados de tetrahidroquinolina ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La invención tiene por objeto el descubrimiento de nuevos compuestos con propiedades valiosas, en especial aquellos que pueden usarse para preparar medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos según la reivindicación 1, y a su uso para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades en las que resulta crítica la inhibición, la regulación y/o la modulación de las motorproteínas mitóticas, en especial la motorproteína mitótica Eg5, y además hace referencia a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

En términos más detallados, la presente invención hace referencia a compuestos según la reivindicación 1 que preferiblemente inhiben, regulan y/o modulan una o más motorproteínas mitóticas, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y también a su utilización para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos tales como la angiogénesis, el cáncer, la aparición, el crecimiento y la dispersión tumoral, la arteriosclerosis, las enfermedades oculares, la neovascularización coroidal y la retinopatía diabética, las enfermedades inflamatorias, la artritis, la degeneración nerviosa, la restenosis, la curación de lesiones o el rechazo de trasplantes. Los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente apropiados para la terapia o la profilaxis de enfermedades cancerosas.

Durante la mitosis, diversas quinesinas regulan la construcción y la dinámica del aparato del huso, que es responsable del alineamiento y la separación correcta y coordinada de los cromosomas. Se ha observado que la inhibición específica de una motorproteína mitótica, la Eg5, resulta en el colapso de las fibras del huso. Como resultado de esto, los cromosomas no pueden distribuirse apropiadamente entre las células hijas. Esto resulta en la detención de la mitosis, y consecuentemente puede provocar la muerte de las células. Se ha descrito una regulación positiva de las motorproteínas Eg5, por ejemplo en tejido de tumores de mama, pulmón y colon. Como la Eg5 tiene una participación específica en la mitosis, es posible afectar principalmente las células de división rápida y las células aún no diferenciadas por completo por medio de la inhibición de Eg5. Más aún, la Eg5 regula exclusivamente el movimiento de los microtúbulos mitóticos (aparato del huso) , y no el movimiento del citoesqueleto. Esto resulta decisivo para el perfil de efectos colaterales de los compuestos de acuerdo con la invención, ya que las neuropatías que se observan en tratamientos con taxol están ausentes o sólo se presentan en forma atenuada. Por este motivo, la inhibición de la Eg5 con los compuestos de la presente invención constituye un concepto terapéutico relevante para el tratamiento de tumores malignos.

En general, es posible tratar todos los tumores sólidos y no sólidos con los compuestos indicados en las reivindicaciones, tales como, por ejemplo, la leucemia monocítica, los carcinomas cerebrales, urogenitales, del sistema linfático, gástrico, de laringe y pulmonares, entre ellos el carcinoma adenopulmonar y el carcinoma de células pulmonares pequeñas. Otros ejemplos incluyen los carcinomas de próstata, páncreas y mama.

Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de acuerdo con la invención producen una inhibición específica de las motorproteínas mitóticas, en especial de la Eg5. Los compuestos de acuerdo con la invención presentan preferiblemente una actividad biológica ventajosa, que puede detectarse por ejemplo con los ensayos descritos en la presente documentación. En estos ensayos, los compuestos de acuerdo con la invención preferiblemente presentan y demuestran un efecto de inhibición que comúnmente puede documentarse a través de valores de IC50 en un rango apropiado, preferiblemente en un rango micromolar, y preferiblemente en un rango nanomolar.

Como se describe en la presente documentación, los efectos de los compuestos de acuerdo con la invención son relevantes para distintas enfermedades. Por consiguiente, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que pueden verse afectadas por la inhibición de una o más motorproteínas mitóticas, en particular de la Eg5.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la invención, utilizados como medicamentos y/o agentes activos de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, y el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un agente farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, así como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas, que comprende la administración de uno o más compuestos de acuerdo con la invención a un paciente que necesita dicha administración.

Puede demostrarse que los compuestos de acuerdo con la invención presentan un efecto ventajoso en el modelo de xenotrasplante de tumores.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier tipo de especie de mamífero, por ejemplo, una especie de primate, en especial puede ser un ser humano; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, ganado bovino, perros, gatos, etcétera. Los modelos con animales son de interés para las investigaciones experimentales, ya que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad de los seres humanos.

La susceptibilidad de una célula determinada al tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invención puede determinarse mediante pruebas in vitro. Típicamente, se realiza un cultivo de la célula con un compuesto de acuerdo con la invención a distintas concentraciones, por un período de tiempo suficiente para permitir que los agentes activos inhiban la proliferación celular o induzcan la muerte celular, comúnmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para realizar pruebas in vitro, es posible utilizar células cultivadas de una muestra de biopsia o una línea celular establecida. Luego se cuentan las células viables remanentes después del tratamiento.

La dosis varía dependiendo del compuesto específico, la enfermedad específica, el estado del paciente, etcétera. Típicamente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población celular indeseada en el tejido blanco, al tiempo que se mantiene la viabilidad del paciente. En general, puede continuarse el tratamiento hasta producir una reducción considerable, por ejemplo, una disminución de al menos aproximadamente 50% de la carga celular, y también puede continuárselo hasta confirmar esencialmente la ausencia total de células indeseables en el cuerpo.

En J. Med. Chem. 1998, 41, 1155-1162 se describen 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-fenil-4 quinolinonas sustituidas que debido a su efecto antimitótico pueden ser utilizadas en el tratamiento del cáncer.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención hace referencia a compuestos según la reivindicación 1, comprendidos por la fórmula I

en donde W representa CH o N,

R1, R2, R3, independientemente uno del otro, representan H, A, arilo, heteroarilo, halógeno, - (CY2) n-SA, - (CY2) n-SCF3, - (CY2) n-SCN, - (CY2) n-CF3, - (CY2) n-OCF3, cicloalquilo, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -OA, - (CY2) n-OH, - (CY2) n-CO2R, - (CY2) n-CN, - (CY2) n-halógeno, - (CY2) n-NR2, (CY2) n-OA, (CY2) n-OCOA, -SCF3, (CY2) n-CONR2, - (CY2) n-NHCOA, - (CY2) n-NHSO2A, SF5, Si (CH3) 3, CO- (CY2) n-CH3, - (CY2) n-N-pirolidona, CH (CH2) nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH (CH2) nCOOR, NCOOR, CH (CH2) nOH, N (CH2) nOH, CHNH2, CH (CH2) nNR2, CH (CH2) nNR2, C (OH) R, CHNCOR, CH (CH2) narilo, CH (CH2) nheteroarilo, CH (CH2) nR1, N (CH2) nCOOR, CH (CH2) nX (CH2) narilo,

N[ (CH2) nNR2]CO (CH2) nNRheteroarilo, o R1 y R3 también representan juntos -N-C (CF3) =N-, -N-CR=N-o -N-N=N-, y/o

CH (CH2) nX (CH2) nheteroarilo, N (CH2) nCONR2, XCONR (CH2) nNR2, N[ (CH2) nXCOOR]CO (CH2) narilo,

N[ (CH2) nXR]CO (CH2) narilo, N[ (CH2) nXR]CO (CH2) nXarilo, N[ (CH2) nXR]SO2 (CH2) narilo,

N[ (CH2) nNRCOOR]CO (CH2) narilo, N[ (CH2) nNR2]CO (CH2) narilo, N[ (CH2) nNR2]CO (CH2) nNRarilo,

N[ (CH2) nNR2]SO2 (CH2) narilo, N[ (CH2) nXR]CO (CH2) nheteroarilo, N[ (CH2) nXR]CO (CH2) nXheteroarilo,

N[ (CH2) nXR]SO2 (CH2) nhetero-arilo, N[ (CH2) nNRCOOR]CO (CH2) nheteroarilo, N[ (CH2) nNR2]CO (CH2) nheteroarilo,

R2 y R3 también representan juntos -N-C (CF3) =N-, -N-CR=N-o -N-N=N-, preferiblemente, independientemente uno del otro, representan H, A, arilo, heteroarilo, halógeno, - (CY2) n-SA, - (CY2) n-SCF3, - (CY2) n-SCN, - (CY2) n-CF3, - (CY2) n-OCF3, cicloalquilo,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de las fórmulas IA, IB, IC, IA2 e IA5:

en donde R1, R2, R3, independientemente el uno del otro, representan H, A, arilo, heteroarilo, halógeno, - (CY2) n-SA, - (CY2) n-SCF3, -CY2) n-SCN, - (CY2) n-CF3, - (CY2) n-OCF3, cicloalquilo, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -OA, - (CY2) n-OH, - (CY2) n-CO2R, - (CY2) n-CN, - (CY2) n-halógeno, - (CY2) n-NR2, (CY2) n-OA, (CY2) n-OCOA, -SCF3, (CY2) n-CONR2, - (CY2) n-NHCOA, - (CY2) n-NHSO2A, SF5, Si (CH3) 3, CO- (CY2) n-CH3, - (CY2) n-N-pirolidona, CH (CH2) nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH (CH2) nCOOR, NCOOR, CH (CH2) nOH, N (CH2) nOH, CHNH2, CH (CH2) nNR2, CH (CH2) nNR2, C (OH) R, CHNCOR, CH (CH2) narilo, CH (CH2) nheteroarilo, CH (CH2) nR1, N (CH2) nCOOR, CH (CH2) nX (CH2) narilo, CH (CH2) nX (CH2) nheteroarilo, N (CH2) nCONR2, XCONR (CH2) nNR2, N[ (CH2) nXCOOR]CO (CH2) narilo, N[ (CH2) nXR]CO (CH2) narilo, N[ (CH2) nXR]CO (CH2) nXarilo, N[ (CH2) nXR]SO2 (CH2) narilo, N[ (CH2) nNRCOOR] CO (CH2) narilo, N[ (CH2) nNR2]CO (CH2) narilo, N[ (CH2) nNR2]CO (CH2) nNRarilo; N[ (CH2) nNR2]SO2 (CH2) narilo, N[ (CH2) nXR]CO (CH2) nheteroarilo, N[ (CH2) nXR]CO (CH2) nXheteroarilo, N[ (CH2) nXR]SO2 (CH2) nheteroarilo, N[ (CH2) nNRCOOR]CO (CH2) nheteroarilo, N[ (CH2) nNR2]CO (CH2) nheteroarilo, N[ (CH2) nNR2]CO (CH2) nNRheteroarilo, o R1 y R3 también representan juntos -N-C (CF3) =N-, -N-CR=N-o -N-N=N-y/o R2 y R3 también representan juntos -N-C (CF3) =N-, -N-CR=N-o -N-N=N-,

Y representa H, A, halógeno A representa alquilo o cicloalquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, donde uno o más átomos de H pueden estar reemplazados por halógeno,

Arilo representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido por halógeno, A, OH, OA, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH o -OCH2-COOH,

Heteroarilo representa un heterociclo aromático mono o binucleado no sustituido, o mono-, di-o tri-sustituido con halógeno, A, NO2, NHA, NA2, OA, COOA o CN, con uno o más átomos de N, O y/o S

Halógeno representa F, Cl, Br o I

R representa H o A, en los radicales R terminales también representan juntos – (CH2) 5-, - (CH2) 4-o – (CH2) n-X- (CH2) n,

-R4, R5, R8 , independientemente el uno del otro, presentan los siguientes significados: X (CH2) n-E- (CH2) nRa, OR, NR2, NH (CH2) nOR, NH (CH2) nNR2, O (CH2) nOR, O (CH2) nNR2, X (CH2) nX (CH2) nXR,

X representa un enlace simple, CH2, O, S o NR,

E representa -NR1SO2-, -SO2NR1-, -CONR1-, -NR1CO-, -COO-, -OOC-, -NR1CONR1-, -OCONR1-, -NR1COO-, -CSNR1-, -NR1CS-, -NR1CSNR1-, -SCONR1-, -NR1COS--OCSNR1-, NR1CSO-, SCSNR1-, -NR1CSS-o un enlace simple,

Ra representa NHR, NR2, N