Composiciones para el tratamiento de trastornos asociados con Chlamydia.

Uso de un primer antibiótico o agente antimicrobiano seleccionado de entre azitromicina,

claritromicina y roxitromicina, un segundo antibiótico o agente antimicrobiano que es una rifamicina y un tercer antibiótico o agente antimicrobiano que es una tetraciclina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección crónica por Chlamydia pneumoniae en un paciente que necesita tal tratamiento.

Composiciones para el tratamiento de trastornos asociados con Chlamydia

Campo Técnico

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de la enfermedad 5 vascular y de otras enfermedades que resultan de la infección por Chlamydia pneumonia, son agravadas por la misma o están asociadas a la misma.

Antecedentes de la invención

La enfermedad vascular sigue siendo una importante causa de morbidez y mortalidad en todo el mundo. El desarrollo de placa ateromatosa dentro de las paredes vasculares seguido de complicaciones tales como la 10 ruptura de la placa con activación de la cascada de coagulación y oclusión del vaso resultando en infarto de tejido distante es responsable de la mayoría de los infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares isquémicos y otras lesiones tisulares isquémicas. La terapia convencional para la enfermedad vascular persigue prevenir o revertir la formación de coágulos o reducir los factores de riesgo de enfermedad vascular tales como la dislipidemia o la hipertensión. La Chlamydia pneumoniae es un microorganismo descrito recientemente, que ha 15 sido identificado en la placa aterosclerótica e incriminado como causante de la enfermedad vascular. Se trata de un patógeno intracelular obligado que crece dentro de los macrófagos y las células endoteliales. La infección por C. pneumoniae se caracteriza por la persistencia intracelular que sigue a la infección. Aproximadamente el 50% de la población son seropositivos para la C. pneumoniae en la edad adulta, y la mayoría de las personas adquieren la infección por la vía respiratoria. Sin embargo, no todas las personas infectadas por C. pneumoniae 20 desarrollan enfermedad vascular. Los índices de recuperación del microorganismo han oscilado entre 20 % -60 % de los lugares de tejido aterosclerótico, y el organismo no se ha recuperado del tejido vascular normal. Se han desarrollado modelos animales en los cuales la infección por C. pneumoniae va seguida del desarrollo de placa aterosclerótica. No obstante, hasta la fecha, los postulados de Koch no se han cumplido para C. pneumoniae en la enfermedad vascular aterosclerótica humana, y esto es en parte una consecuencia de la gravedad del riesgo 25 de las pruebas por exposición al agente patógeno, así como del hecho de que el organismo es un patógeno intracelular obligado. Se han publicado dos estudios terapéuticos limitados en los cuales parece haber un beneficio tras monoterapia con un antibiótico macrólido. En uno de estos estudios (Gupta S. et al., Circulation 1997, 96, 404-407) se utilizó azitromicina y el beneficio no se mantuvo tras la terapia inicial. En el otro estudio (Gurfinkel E. et al., Lancet 1997, 350, 404-407) se utilizó roxitromicina como terapia única y se describió un beneficio en número limitado, si bien aún no se ha descrito ningún seguimiento prolongado. En otro estudio (Sinisalo J, et al.3.Antimicrob. Chemother 1998, 41, 85-92) se utilizaron antibióticos de tetraciclina como monoterapia y no se apreció beneficio clínico alguno.

En el caso de los patógenos intracelulares "difíciles de erradicar", el uso extendido de regímenes de antibiótico único tiene serias consecuencias adversas potenciales para la población en general, así como para 35 los individuos que puedan desarrollar infecciones resistentes. Ejemplos importantes de estos problemas en otros sectores de la práctica clínica incluyen la tuberculosis, la lepra y las infecciones por Helicobacter pylori. Una característica adicional de las infecciones en gran medida intracelulares, tales como aquéllas en las cuales se ha pasado a usar regímenes de tratamiento con combinaciones de fármacos, es la relativa al concepto de "supresión" frente al de "erradicación" a continuación del tratamiento. A pesar de que una tanda de macrólidos en 40 el tratamiento de C. pneumoniae puede resultar clínicamente en una temprana mejoría aparentemente mensurable, los pacientes siguen estando en riesgo de desarrollar un recrudecimiento de la infección intracelular, que ha sido meramente suprimida en vez de erradicada. Con el rebrote de la bacteria, la enfermedad vuelve y disminuye la probabilidad de respuesta a una terapia repetida, con el espectro de la resistencia antimicrobiana. Además, el uso extendido de regímenes de antibiótico único puede resultar en una mayor resistencia entre la C.

pneumoniae y otros patógenos humanos importantes distintos de los que se tratan. Hasta ahora no se había comprendido que la monoterapia con antibiótico que podía resultar en una mejora transitoria en los parámetros clínicos era en realidad una indicación de la supresión del crecimiento bacteriano, con una probable entrada de las bacterias en una fase de infección más intracelular pero crónica.

Por consiguiente, se necesitan métodos para tratar las afecciones asociadas a la infección por C.

pneumoniae y por microorganismos susceptibles similares que traten la infección inicial para prevenir la fase crónica de infección con sus consecuencias de persistencia de la enfermedad y de aumento de la resistencia bacteriana.

Los presentes inventores han descubierto que un régimen de terapia multifármaco se tolera bien y tiene una eficacia clínica superior en la resolución de una infección ocasionada por la especie Chlamydia y por 55 microorganismos susceptibles similares y, en particular, por la C. pneumoniae, en comparación con la monoterapia. Ciertamente, es más probable que el método de tratamiento de la presente invención cure la

infección en lugar de simplemente suprimirla, y es más probable que prevenga el desarrollo de aislados resistentes.

La utilización de múltiples antibióticos para la infección C. pneumoniae no se ha estudiado antes de la fecha de la presente invención. Los expertos en la materia que han iniciado ensayos clínicos antes y después de 5 la fecha de la presente invención sólo han utilizado regímenes de agente único. Ejemplos de tales monoterapias incluyen:

Schaffranietz L et al: "Nachweis von Chlamydia pneumoniae in intrathorakalen abszessen -ein fallbericht evidence of Chlamydia pneumoniae in thoracic abscesses, a case report" Anaesthesiologie und Reanimation, selecta verlag gesellschaft, Wiesbaden, de, vol. 19, núm. 5, 1994, pp. 124-126

XP009056258: Gaydos C A: Chlamydia pneumoniae: A review and evidence for a role in coronar y arter y diseaseâ? Clinical Microbiology newsletter, Elsevier, Nueva York, NY, EE.UU., vol 17, núm. 7, 1 abril 1995 (199504-01) , pp. 49-54, XP002056256; Cook P J et al: â?Clinical aspects of Chlamydia pneumoniae infectionâ? Presse Medicale, París, Fr, vol. 24, núm. 5, 4 febrero 1995 (1995-02-04) , pp. 278-282, XP002056253; Malinverni Ret al: Effects of two antibiotic regimens on course and persistence of experimental Chlamydia pneumoniae twar pneumonitisâ? Antimicrobial agents and chemotherapy, American Society for Microbiology, Washington DC, EE.UU., vol. 39, núm. 1, enero 1995 (1995-01) , pp. 45-49, XP001159125; Agacfidan a et al: "In vitro activity of azithromycin (CP-62, 993) against Chlamydia trachomatis and Chlamydia pneumoniae" Antimicrobial agents and chemotherapy, American Society for Microbiology, Washington DC, EE.UU., vol37, núm. 9 septiembre 1993 (1993-09) , pp. 1746-1748, XP009056261; Hahn D L: "Treatment of Chlamydia pneumoniae infection in adult asthma: a before after trial" Journal of Family Practice, Nueva York, NY, EE.UU., vol 41, núm. 4, octubre 1995 (1995-10) , pp. 345-351 XP009056259; y Csango P A et al: "Respirator y tract infection due to Chlamydia pneumoniae in militar y personnelâ? Scandinavian Journal of infectious diseases. Supplementum, Scandinavian University Press, Oslo, No. vol. 104, 1997, pp. 26-29, XP009056264.

Antes de la fecha de la presente invención no se ha considerado necesario o conveniente la utilización de regímenes de múltiples antibióticos para el tratamiento de Chlamydia pneumoniae, otras especies de Chlamydia y microorganismos susceptibles similares. Además, a pesar de que en el pasado ha habido terapias para tales infecciones que han sido consideradas adecuadas en el pasado, los presentes inventores han observado que con el paso del tiempo ha habido en las comunidades un cambio de la susceptibilidad bacteriana hacia infecciones más "difíciles de curar" que requieren la invención y el desarrollo de terapias más agresivas pero seguras. Es un objetivo de la presente invención proporcionar una terapia mejorada de este tipo.

Descripción de la invención

En consecuencia, un primer modo de realización de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un primer antibiótico o agente antimicrobiano seleccionado del grupo consistente en azitromicina,... [Seguir leyendo]

1. Uso de un primer antibiótico o agente antimicrobiano seleccionado de entre azitromicina, claritromicina y roxitromicina, un segundo antibiótico o agente antimicrobiano que es una rifamicina y un tercer antibiótico o agente antimicrobiano que es una tetraciclina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección crónica por Chlamydia pneumoniae en un paciente que necesita tal tratamiento.

2. Composición farmacéutica que comprende azitromicina, rifabutina y doxiciclina para utilizarse en el tratamiento o la prevención de una infección crónica por Chlamydia pneumoniae.

3. Composición farmacéutica que comprende un primer antibiótico o agente antimicrobiano seleccionado de entre azitromicina, claritromicina y roxitromicina, un segundo antibiótico o agente antimicrobiano que es una rifamicina y un tercer antibiótico o agente antimicrobiano que es una tetraciclina para utilizarse en el tratamiento o la prevención de una infección crónica por Chlamydia pneumoniae.