Método de obtención de datos útiles para predecir la respuesta al tratamiento de la Hepatitis C.

El uso del gen KIR3DS1 para predecir o pronosticar la respuesta de un individuo al tratamiento del VHC con IFN-Peg más un análogo de guanosina,

preferentemente ribavirina (RBV), método, kit y usos.

Método de obtención de datos útiles para predecir la respuesta al tratamiento de la Hepatitis C.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se encuentra dentro de la medicina y la biología molecular, y se refiere a un método de obtención de datos útiles para evaluar la respuesta al tratamiento de la hepatitis C, y en concreto, al empleo del gen KIR3DS1 para predecir la respuesta al tratamiento de la hepatitis C con interferón pegilado mas análogos de ribavirina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El tratamiento de la hepatitis crónica causada por VHC genotipo 1 ha experimentado un notable avance en los últimos meses. La disponibilidad de fármacos de acción directa (FAD) frente al VHC ha permitido construir nuevos regímenes de tratamiento que han superado ampliamente en eficacia a los regímenes anteriores basados en la asociación de interferon pegilado (PEG) mas ribavirina (RBV) . Sin embargo el uso de FAD supone algunos inconvenientes que pueden llegar a limitar su uso, especialmente entre pacientes coinfectados por el VIH. En primer lugar las formulaciones disponibles en la actualidad incrementan el número de comprimidos que un paciente infectado por el VIH necesita tomar para tratar simultáneamente ambas infecciones, lo que puede dificultar la adherencia a ambos tratamiento. En segundo lugar los FAD disponibles en la actualidad tienen un alto potencial de interacciones con los fármacos antirretrovirales (FAR) que van a limitar las posibilidades de tratamiento simultáneo de ambas infecciones. En tercer lugar el uso simultaneo de FAD y FAR supone un incremento potencial de la incidencia de efectos adversos. Por último el alto coste de los FAD supone una importante limitación a su uso en momentos como el actual, de graves dificultades económicas. Por otro lado los ensayos clínicos de desarrollo de FAD han demostrado una eficacia de los regímenes basados en PEG/RBV en pacientes coinfectados por VIH y VHC superiores a los obtenidos en los ensayos clínicos iniciales de desarrollo de la combinación PEG/RBV. Esta mayor eficacia puede obedecer tanto al uso mas adecuado de los FAR, como a la mayor experiencia en el tratamiento del VHC que supone un mejor manejo de los efectos adversos provocados por el mismo.

La posibilidad de identificar una población de pacientes coinfectados por VIH/VHC con alta probabilidad de respuesta al tratamiento del VHC genotipo 1 sin el uso de FAD supondría evitar el incremento del riesgo de efectos adversos e interacciones y permitiría un importante ahorro económico sin merma en la eficacia. Este hecho, demostrado al menos en el caso de pacientes que alcanzan RVR, justifica en la actualidad la indicación de PEG/RBV como tratamiento electivo del VHC-genotipo 1 en un subgrupo de pacientes.

Tratamiento del VHC genotipo 1 con PEG/RBV

En pacientes monoinfectados por VHC diversos ensayos clínicos demostraron la superioridad de PEG-a 2a y 2b sobre Interferon-a 2a y 2b, y que era posible obtener mayores tasas de respuesta al utilizar PEG en combinación con RBV. Aunque algunos estudios sugirieron mayor eficacia de PEG-a 2a, ensayos clínicos randomizados en los que se enfrentaron head to head ambas formas de PEG no demostraron diferencias significativas en la eficacia entre ambas (McHutchison et al., 2009. P N Engl J Med. 361:580-93) . La dosis utilizada y seleccionada como óptima para el tratamiento del VHC genotipo 1 en los ensayos clínicos de desarrollo de PEG-a 2a fue de 180 mg/semana y en los de PEG-a 2b de 1, 5 mg/kg/semana.

En pacientes coinfectados, la combinación de PEG/RBV también ha obtenido mejores resultados que Interferon-a 2a y 2b, tanto con PEG-a 2a a dosis de 180 mg/semana, como con PEG-a 2b a dosis de 1, 5 mg/kg/semana. Tampoco en pacientes coinfectados se ha demostrado diferencias significativas en la eficacia entre ambas formas de PEG.

En pacientes monoinfectados por VHC, dosificar la RBV ajustándola al peso del paciente (1.000 ó 1.200 mg/día respectivamente para pacientes con <75 kg ó 75 kg) obtiene mayores tasas de RVS en comparación a dosis fijas de 800 mg/día. La dosis de RBV utilizada en los ensayos clínicos de pacientes coinfectados no ha sido uniforme. En algunos ha sido de 800 mg por temor a mayores tasas de efectos adversos que en monoinfectados y/o al desarrollo de interacciones medicamentosas. En otros en cambio se han utilizado dosis mayores alcanzando los 1.000 mg/d o ajustando la dosis al peso del paciente peso (<60 kg: 800 mg/d, 60-75 kg: 1.000 mg/d y >75 kg: 1.200 mg/d) . En los ensayos clínicos en los que se ha usado RBV ajustada a peso, se han obtenido tasas de RVS más altas, por ello es la estrategia recomendada.

Dosis más elevadas de RBV o PEG como estrategia de inducción durante las primeras semanas del tratamiento no han obtenido tasas de respuesta más altas.

La duración del tratamiento en pacientes monoinfectados por VHC genotipo 1 habitualmente se programa para 48 semanas, aunque en pacientes que alcanzan RVR algunos estudios sugieren que se podría acortar la duración del tratamiento a 24 semanas sin comprometer la eficacia. En pacientes coinfectados por VIH/VHC se desconoce la duración óptima del tratamiento de la hepatitis crónica causada por VHC genotipo 1. Los ensayos clínicos se han diseñado habitualmente para una duración del tratamiento de 48 semanas. Diversos estudios han sugerido que la duración del tratamiento podría estar condicionada por la respuesta al mismo. De tal forma que se ha sugerido en respondedores lentos (pacientes que no alcanzan RVR o pacientes que no consiguen una RVP completa) debería extenderse el tratamiento hasta completar 72 semanas.

La ausencia de RVP (reducción ³2 log10 respecto a la basal ó viremia negativa a las 12 semanas de tratamiento) tiene un alto valor predictivo negativo sobre RVS por lo que, en esta situación, se recomienda la interrupción del tratamiento.

Tratamiento del VHC genotipo 1 con PEG/RBV mas Telaprevir o Boceprevir en monoinfectados.

Los primeros fármacos disponibles con acción directa anti-VHC son Boceprevir (BOC) y Telaprevir (TEL) (Liu et al., 2012. Ann Intern Med. 156:279-290.) . Ambos fármacos son potentes inhibidores de la proteasa NS3 del VHC. Los ensayos clínicos de desarrollo de ambos fármacos se han llevado a cabo con distintas estrategia de tratamiento. En el caso de los ensayos clínicos de BOC se ha utilizado la llamada estrategia lead-in, en la cual los pacientes son tratados durante las 4 primeras semanas del tratamiento con PEG/RBV añadiéndose BOC a partir de la cuarta semana de tratamiento. En cambio en los ensayos clínicos de desarrollo de TEL se utilizó desde el inicio del tratamiento la combinación PEG/RBV/TEL.

La dosis de boceprevir es de 800 mg (4 cápsulas) cada 8 horas, administrados con comida. La dosis de telaprevir es de 750 mg (2 comprimidos) cada 8 horas, administrados con comida. En ambos fármacos los pacientes deben tragar los comprimidos enteros (sin masticar, triturar o disolver) .

Boceprevir y telaprevir no están actualmente indicados en el tratamiento de la hepatitis crónica por el VHC causada por otros genotipos distintos al genotipo 1.

Evidencias en pacientes "Naive":

En pacientes monoinfectados por VHC genotipo 1 se han llevado a cabo diversos ensayos clínicos para evaluar la eficacia y seguridad de BOC (SPRINT-1 y SPRINT-2) y TEL (ILLUMINATE) en pacientes naive (Poordad et al., 2011. N Engl J Med 364: 1195-206, Jacobson et al., 2011. N Engl J Med 364: 2405-16) .

En los ensayos clínicos de desarrollo de BOC las tasas de RVS fueron significativamente superiores en cada uno de los grupos tratados con la asociación PEG/RBV/BOC [63% en grupo de pacientes con terapia guiada por respuesta (TGR= tiempo de tratamiento establecido en 24 o 48 semanas según se obtuviera o no RVR extendida definida como carga viral del VHC indetectable desde la semana 8 a la 24) y 66% en el grupo de pacientes con tratamiento de 48 semanas] que en los pacientes que recibieron terapia estándar con PEG/RBV (38%) . En relación al polimorfismo de IL28B, no se observaron diferencias en términos de RVS entre los grupos experimentales y el grupo control en los pacientes con genotipo CC. Sin embargo si se observaron diferencias significativas en pacientes con genotipos no-CC. Por último no se observaron diferencias entre los grupos experimentales y la terapia estándar en aquellos pacientes que alcanzaron RVR (Poordad et al., 2011. N Engl J Med 364: 1195-206) .

En los ensayos clínicos de desarrollo de TEL las tasas de RVS fueron significativamente superiores en los grupos tratados con la asociación PEG/RBV/TEL que en los que recibieron PEG/RBV (75% en el grupo de pacientes que recibieron TEL durante 8 meses, 69% en el que recibieron TEL durante... [Seguir leyendo]

1. El uso del gen KIR3DS1 para predecir o pronosticar la respuesta de un individuo al tratamiento del VHC con IFN-Peg más un análogo de guanosina.

2. El uso del gen KIR3DS1 según la reivindicación anterior, donde el análogo de guanosina es la ribavirina (RBV) .

3. El uso del gen KIR3DS1 según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el individuo está coinfectado por el VIH y el VHC.

4. El uso del gen KIR3DS1 según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el VHC es del genotipo 1.

5. El uso del gen KIR3DS1 según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en combinación con el gen IL28B.

6. Un método de obtención de datos útiles para predecir o pronosticar la RVS al tratamiento del VHC con IFN-Peg más un análogo de guanosina, de ahora en adelante primer método de la invención, que comprende:

a) obtener una muestra biológica aislada de un individuo, y b) detectar el genotipo del gen KIR3DS1, en la muestra aislada de (a) .

7. El método según la reivindicación anterior, que comprende detectar el genotipo del gen KIR3DS1, y además el de su ligando Bw4, en la muestra aislada de (a) .

8. Un método para predecir o pronosticar la Respuesta Viral Sostenida (RVS) al tratamiento del VHC con IFN-Peg más un análogo de guanosina, que comprende los pasos (a) y (b) cualquiera de las reivindicaciones 6-7, y además comprende:

c) clasificar a los individuos que presentan el genotipo KIR3DS1, en el grupo de pacientes buenos respondedores al tratamiento o con un mejor pronóstico.

9. Un método para predecir o pronosticar la Respuesta Viral Sostenida al tratamiento del VHC con IFN-Peg más un análogo de guanosina, que comprende los pasos (a) y (b) cualquiera de las reivindicaciones 6-7, y además comprende:

c) clasificar a los individuos que presentan el genotipo KIR3DS1, o y su ligando Bw4, en el grupo de pacientes buenos respondedores al tratamiento o con un mejor pronóstico.

10. El método según cualquiera de las reivindicaciones 6-9, donde el análogo de la guanosina es la ribavirina (RBV) .

11. El método según cualquiera de las reivindicaciones 6-10, donde el individuo está coinfectado por el VIH y el VHC.

12. El método según cualquiera de las reivindicaciones 6-11, donde el VHC es del genotipo 1.

13. El método según cualquiera de las reivindicaciones 6-12, que además comprende determinar el genotipo del gen IL28B.

14. El método según cualquiera de las reivindicaciones 6-13, donde la determinación del genotipo de KIR3DS1 se realiza mediante PCR.

15. El método según la reivindicación anterior, donde la PCR se lleva a cabo empleando los cebadores de secuencias SEQ ID NO: 3 y SEQ ID NO: 5.

16. El método según la reivindicación 14, donde la PCR se lleva a cabo empleando los cebadores de secuencias SEQ ID NO: 4 y SEQ ID NO: 5.

17. El método según cualquiera de las reivindicaciones 13-16, donde la determinación del genotipo de IL28B se realiza analizando el SNP rs12979860.

18. El método según cualquiera de las reivindicaciones 6-17, donde el análogo de la guanosina es la ribavirina (RBV) .

19. El método según cualquiera de las reivindicaciones 6-18, donde la muestra biológica es o se obtiene de sangre periférica.

20. Un kit o dispositivo que comprende una o varias secuencias nucleotídicas necesarias para detectar el genotipo del gen KIR3DS1.

21. El kit o dispositivo según la reivindicación anterior, que comprende los cebadores de secuencia SEQ ID NO: 3 y SEQ ID NO: 4, o los cebadores de secuencia SEQ ID NO: 3 y SEQ ID NO: 5.

22. El kit o dispositivo según cualquiera de las reivindicacione.

2. 21, que además comprende una o varias sondas necesarias para detectar el genotipo del gen IL28B.

23. El uso de un kit o dispositivo según cualquiera de las reivindicacione.

2. 22, para predecir o pronosticar la respuesta de un individuo al tratamiento del VHC con IFN-Peg más un análogo de guanosina.

24. El uso de un kit o dispositivo según la reivindicación anterior, donde el análogo de la guanosina es la ribavirina (RBV) .