Sistema de administración transdérmica.

Un sistema de administración transdérmica que comprende una composición que comprende un agente fisiológicamente activo y un potenciador de la penetración,

en donde el potenciador de la penetración comprende una combinación de (i) un éster alifático de C6 a C30 de ácido salicílico, y (ii) polietilenglicol (PEG) de peso molecular medio no superior a 300.

Sistema de administración transdérmica Campo

Esta invención se refiere a un sistema de administración transdérmica y a una administración transdérmica de un agente fisiológicamente activo.

Antecedentes

La administración de agentes fisiológicamente activos a través de la piel ("administración transdérmica") ha recibido una atención creciente, debido a que no solamente proporciona un régimen de dosificación relativamente sencillo, sino que también proporciona una vía relativamente lenta y controlada para la liberación de un agente fisiológicamente activo en la circulación sistémica. Sin embargo, la administración transdérmica de fármacos es complicada porque la piel se comporta como una barrera natural y por lo tanto el transporte de agentes a través de la piel es un mecanismo complejo.

Estructuralmente, la piel se compone de dos partes principales, una capa más externa relativamente delgada (la "epidermis") y una región interior más gruesa (la "dermis"). La capa más externa de la epidermis (el "stratum cor- neum") se compone de células muertas aplanadas que están llenas de queratina. La región entre las células muertas aplanadas del stratum comeum está rellena de lípidos que forman fases laminares que son responsables de las propiedades barrera natural de la piel.

Para una administración transdérmica eficaz de un agente fisiológicamente activo que se aplica a la superficie de la piel ("aplicación tópica"), el agente tiene que repartirse en primer lugar desde el vehículo en el stratum comeum y a continuación tiene que difundirse típicamente dentro del stratum corneum antes de que se distribuya desde el stratum corneum a la epidermis viable.

Para superar algunos de los problemas de la administración transdérmica que están asociados al transporte a través de las capas dérmicas ("absorción percutánea"), los agentes fisiológicamente activos se formulan usualmente con potenciadores de penetración dérmica (Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., Vol 88, N° 1, October 1999, pp 955-958) que son frecuentemente productos químicos lipófilos que se distribuyen fácilmente en el stratum corneum, tras lo cual ejercen sus efectos mejorando el transporte de los fármacos a través de la barrera de la piel.

Un "parche" transdérmico consiste típicamente en una matriz o un depósito que contiene el fármaco que se ha de administrar, junto con una capa de soporte, un adhesivo y un revestimiento desprendióle protector. También se pueden incorporar membranas desprendióles. La administración de fármacos por medio de estos sistemas es por difusión pasiva, controlada por una membrana desprendióle semipermeable, o está controlada por el adhesivo/matriz de adhesivo. El sistema también puede incorporar potenciadores de la penetración de fármacos para aumentar el flujo del fármaco a través de la piel.

Uno de los inconvenientes de las metodologías actuales es que las formulaciones están típicamente en contacto continuo con la piel. Las cremas y las pomadas o los adhesivos utilizados en los parches pueden causar irritación y sensibilización de la piel. Una proporción significativa de los usuarios de parches padecen irritación y sensibilización de la piel debido a los adhesivos utilizados en el parche.

La tasa de administración de fármacos a través de una superficie dérmica se puede aumentar mediante potenciado- res de la penetración dérmica. El problema con la mayoría de los potenciadores de la penetración dérmica conocidos es que con frecuencia son tóxicos, irritantes o alergénicos. Estos potenciadores tienden a ser disolventes acep- tores de protones, tales como dimetilsulfóxido y dimetilacetamida. Más recientemente, 2-pirrolidina, N,N-dietil-m- toluamida (DEET), 1-dodecil-azacicloheptan-2-ona (Azone), N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidina y tioglicolato de calcio han sido presentados como potenciadores eficaces. Sin embargo, sigue habiendo dificultades con dichos potenciadores dérmicos debido al problema de la irritación en el sitio de aplicación que no han sido superadas.

Sin embargo, el problema más crítico con estos compuestos es su toxicidad. Si un compuesto es tóxico, irritante o alergénico cuando se usa como potenciador dérmico, entonces dicho compuesto es inadecuado para la aplicación al cuerpo de un animal. La dimetilacetamida no es clínicamente aceptable por estas razones. Aunque para DEET y las Azones se han descrito menores toxicidades, su toxicidad es todavía tal que no se usan ampliamente. Es posible que la Azone y el dimetilsulfóxido se puedan emplear como potenciadores de la penetración dérmica si la cantidad aplicada es suficientemente pequeña, de modo que no sean apreciablemente tóxicos, irritantes o alergénicos para el animal.

El documento WO /44347 se refiere a una composición farmacéutica para administración tópica en forma de una barra medicada.

El documento WO 3/39597 se refiere a una composición que comprende un agente fotosensibilizante y un poten-

dador de la penetrador! de la piel para uso en un tratamiento fotodlnámico.

El documento US 25/17568 se refiere a una composición para la administración transdérmica de agentes fisiológicamente activos, que incluye un potenciador de la penetración y disolventes volátiles, en donde el agente activo y el potenciador de la penetración dérmica forman un depósito amorfo.

El documento WO 25/4925 se refiere a un método y a una composición para el tratamiento de lesiones cutáneas. Las composiciones que incluyen quelatos metálicos, moduladores del factor del crecimiento transformante, potenciadores de la penetración dérmica y disolventes volátiles se administran por vía tópica.

Morgan et al., J. Pharm. Sci., Vol. 87, N° 1, October 1998, pp 1213-1218, describen la viabilidad de usar ciertos vehículos de pulverización para la administración transdérmica mejorada de hormonas sexuales. Los potenciadores de penetración padimato O y salicilato de octilo son comparados con laurocapram y ácido oleico.

Karande et al., J. Cont. Reí., Vol. 115, 26, pp 85-93, examinan el fenómeno de las interacciones sinérgicas en mezclas binarias de potenciadores químicos de permeación para la administración de fármacos.

Las composiciones de la presente invención son adecuadas para uso como vehículos para la aplicación tópica a la piel de compuestos específicos, usando preparaciones farmacéuticas, nutracéuticas, cosméticas o veterinarias. Dicha aplicación tópica facilita que compuestos específicos penetren en la piel y entren en el sistema circulatorio, facilitando con ello que el o los compuestos activos tengan un efecto sistémico. El al menos un compuesto activo puede ser un compuesto farmacológicamente activo. Un "compuesto farmacológicamente activo" es un compuesto que tiene un efecto terapéutico sobre el cuerpo humano o animal en el tratamiento o prevención de una afección.

El estudio de documentos, leyes, materiales, dispositivos, artículos y similares se incluye en esta memoria descriptiva exclusivamente con el propósito de proporcionar un contexto para la presente invención. No se sugiere ni se muestra que alguna o todas de estas materias formen parte de la base de la técnica anterior ni que sean de conocimiento general común en el campo correspondiente a la presente invención, ya que existían antes de la fecha de prioridad de cada una de las reivindicaciones de esta solicitud.

Sumario

La invención proporciona un sistema de administración transdérmica que comprende una composición que comprende un agente fisiológicamente activo y un potenciador de la penetración, en donde el potenciador de la penetración comprende una combinación de: (i) un éster alifático de C6 a C3 de ácido salicílico y (ii) polietilenglicol de peso molecular medio no superior a 3.

En un aspecto adicional, la invención proporciona el sistema de administración transdérmica antes descrito para la administración transdérmica de un agente activo a un sujeto animal, incluyendo un ser humano.

Incluso en otro aspecto, la invención proporciona el uso de (i) un éster alifático de C6 a C3 de ácido salicílico y (ii) polietilenglicol (de peso molecular medio no superior a 3) en la fabricación de un medicamento con un agente fisiológicamente activo para la administración transdérmica del agente fisiológicamente activo a un animal, por aplicación del medicamento a una zona de la superficie de la piel del animal.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar un sistema de administración transdérmica para la administración a una zona de la superficie dérmica de un animal, comprendiendo el método combinar el agente fisiológicamente activo y un componente... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de administración transdérmica que comprende una composición que comprende un agente fisiológicamente activo y un potenciador de la penetración, en donde el potenciador de la penetración comprende una combinación de (i) un áster alifático de 6 a C3 de ácido salicílico, y (¡i) polietilenglicol (PEG) de peso molecular medio no superior a 3.

2. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el éster de ácido salicílico es un éster alquílico de C6 a C-|2.

3. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el éster de ácido salicílico es un éster etilhexílico.

4. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el éster de ácido salicílico está presente en una cantidad de ,1 a 1% en peso de la composición transdérmica total.

5. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el PEG de peso molecular medio no superior a 3 está presente en una cantidad en el intervalo de ,1 a 4% en peso de la composición total.

6. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relación en peso entre el éster de ácido salicílico y el polietilenglicol de peso molecular medio no superior a 3 está en el intervalo de 1:1 a 1:1.

7. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición comprende un disolvente volátil seleccionado de C2 a C4.

8. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el disolvente volátil está presente en la composición en una cantidad en el intervalo de 7% a 95% en peso de la composición total.

9. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición consiste esencialmente en:

(i) el componente agente fisiológicamente activo que puede incluir uno o más agentes fisiológicamente activos;

(¡i) el componente potenciador de la penetración que consiste en un éster de ácido salicílico y un polietilenglicol de peso molecular medio no superior a 3;

(i¡¡) un disolvente volátil que consiste en uno o más de etanol e isopropanol; y

(iv) opclonalmente un gas propulsor.

1. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el contenido total de agua de la composición es menor del 1% en peso de la composición total.

11. Un sistema de administración transdérmlca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es no oclusivo.

12. Un sistema de administración transdérmlca de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relación en peso entre el potenciador de la penetración y el agente activo estará en el intervalo de 5:1 a 1:1.

13. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente fisiológicamente activo comprende uno o más seleccionados del grupo que consiste en antidepresivos; agentes activos para la salud de la mujer y hormonas.

14. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente fisiológicamente activo comprende uno o más de mirtazapina y esmirtazapina.

15. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente fisiológicamente activo comprende uno o más seleccionados del grupo que consiste en: andrógenos, estrógenos, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, inhibidores de aromatasas, gonadotropinas, progesterona, progestinas, moduladores selectivos de los receptores de progesterona, anti- progestógenos, antigonadotropinas, agonistas de GnRH:(receptor), antidiarréicos, agentes para el sistema cardiovascular, antihipertensores, bloqueadores del canal del calcio, inhibidores de la bomba de protones, antiarrítmicos, agentes antiangina, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, glicósidos cardiotónicos, estimulantes adrenérgicos, vasodilatadores, preparaciones antimigraña, agentes anticoagulantes, agentes hemostáticos,

analgésicos, antipiréticos, hipnóticos, agentes antiansiedad, fármacos neurolépticos y antipsicóticos, antidepresivos, estimulantes del SNC tal como cafeína, agentes anti-Alzheimer, agentes anti-Parkinson, fármacos reguladores de los lípidos, anticonvulsivantes, agentes antiheméticos, agentes antináuseas, agentes antiinflamatorios no esteroideos, anti-reumáticos, agentes relajantes musculares, agentes usados en la gota y en la hiperuricemia, diuréticos, antidiuréticos, fármacos obstétricos, prostaglandinas, agentes antimicrobianos, fármacos antituberculosis, agentes antimalaria, agentes antivirales, antihelmínticos, agentes citotóxicos, agentes anoréxicos, agentes usados en hipercalcemia, antitusivos, expectorantes, descongestionantes, relajantes bron- coespasmódicos, antihistaminas, anestésicos locales, lípidos del stratum corneum, antagonistas de los receptores H2, agentes para el bloqueo neuromuscular, agentes para dejar de fumar, insecticidas y otros plaguicidas, agentes dermatológicos, alérgenos, compuestos nutracéuticamente activos, queratolíticos, vigorizantes psíquicos, agentes antiacné, agentes antipsoriasis, agentes antipicor, agentes anticolinérgicos y sus mezclas.

16. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende un agente activo anticonceptivo que comprende uno o más estrógenos y una o más progestinas.

17. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el sistema de administración de fármacos comprende sobre una base de peso, desde aproximadamente ,1 hasta aproximadamente 1% de la hormona, desde aproximadamente ,1 hasta 12% del potenciador de la penetración y desde aproximadamente 7 hasta 99,8% de etanol, isopropanol o una de sus mezclas.

18. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para administración transdérmica de un agente activo a un sujeto animal.

19. Un uso de (i) un éster de C6 a C3 de ácido salicílico y (ii) polietilenglicol (de peso molecular medio no superior a 3) en la fabricación de un medicamento con un agente fisiológicamente activo para la administración transdérmica del agente fisiológicamente activo a un animal, por aplicación del medicamento a una zona de la superficie dérmica del animal.

2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el sujeto animal requiere la sustitución de hormonas masculinas en hombres hipogonadales con déficit de testosterona, terapia de sustitución de hormonas femeninas para mujeres posmenopáusicas, terapia de sustitución de andrógenos para mujeres que carecen de libido utilizando un andrógeno, tal como testosterona, anticoncepción masculina y anticoncepción femenina.

21. Un método para la preparación de un sistema de administración transdérmica para la administración a una zona de superficie dérmica de un animal, comprendiendo dicho método combinar el agente fisiológicamente activo y un primer componente de potenciador de la penetración de un éster de C6 a C3o de ácido salicílico y un segundo componente de potenciador de la penetración de polietilenglicol de un peso molecular medio no superior a 3.

22. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende además un aparato de pulverización que comprende un recipiente que contiene la composición transdérmica, una boquilla de pulverización y un accionador para administrar una dosis medida de pulverización desde el recipiente a través de la boquilla de pulverización.

23. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el agente fisiológicamente activo es un agente anti-inflamatorio no esteroideo.

24. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el agente fisiológicamente activo es un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo seleccionado del grupo que consiste en: ibupro- feno, flurbiprofeno, ketoprofeno, aclofenaco, diclofenaco, aloxiprina, aproxeno, aspirina, diflunisal, fenoprofeno, indometacina, ácido mefenámico, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam, salicilamida, ácido salicílico, sulindaco, desoxisulindaco, tenoxicam, tramadol y ketoralaco.

25. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el agente fisiológicamente activo es naproxeno.

26. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente fisiológicamente activo es un agonista de dopamina-2.

27. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente fisiológicamente activo es un agente antitiroideo.

28. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el PEG de peso molecular medio no superior a 3 es un PEG de peso molecular medio 2 presente en una cantidad en el intervalo de ,1 a 4% en peso de la composición.

Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el PEG de peso mole-

29.

cular medio no superior a 3 tiene la fórmula H-[OCH2CH2]n-OH, en donde n es 4.