Antagonistas del receptor CGRP de carboxamida heterocíclica.
Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**
en la que:
B se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-10,
, fenilo, naftilo, tetrafidronaftilo, indanilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo, azepanilo, azepinilo, azetidinilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, cromanilo, cinnolinilo, dibenzofurilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil sulfona, furilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxazepanilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, 4-oxonaftiridinilo, 2- oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiridinilo, 2-oxoquinolinilo, 2-oxobenzimidazolinilo, ftalazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolidinilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidroimidazopiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiazepinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tienofurilo, tienotienilo, triazolinilo y triazolilo, en la que B está no sustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados cada uno de forma independiente de R1, R2, R3a y R3b.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/006958.
Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 126 EAST LINCOLN AVENUE RAHWAY, NJ 07065-0907 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: BELL,IAN, SELNICK,HAROLD, ZARTMAN,C. BLAIR.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N43/42 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › condensados con ciclos carbocíclicos.
- A61K31/40 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
- A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
PDF original: ES-2504565_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Antagonistas del receptor CGRP de carboxamida heterocíclica Antecedentes de la invención El CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina) es un péptido natural de 37 aminoácidos que se genera mediante procesamiento alternativo específico de tejido del ARN mensajero de la calcitonina y está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y periférico. El CGRP se localiza principalmente en neuronas sensoriales aferentes y centrales, y participa en varias acciones biológicas, incluyendo vasodilatación. El CGRP se expresa en las formas alfa y beta, que varían en uno y tres aminoácidos en ratas y seres humanos, respectivamente. El CGRP-alfa y el CGRP-beta exhiben propiedades biológicas similares. Cuando se liberan de la célula, el CGRP inicia sus respuestas biológicas mediante su unión a receptores específicos de la superficie celular que, predominantemente, se acoplan a la activación de la adenilato ciclasa. Los receptores de CGRP se han identificado y evaluado farmacológicamente en varios tejidos y células, incluidos los de origen cerebral, cardiovascular, endotelial y del músculo liso.
Basándose en las propiedades farmacológicas, estos receptores se dividen en al menos dos subtipos, denominados CGRP1 and CGRP2. El –á-CGRP- (8-37) humano, un fragmento de CGRP que carece de siete residuos de aminoácidos en N-terminal, es un antagonista selectivo de CGRP1, mientras que el análogo lineal de CGRP, CGRP diacetoamido cisteína de metilo ([Cys (ACM) 2, 7] CGRP) , es un agonista selectivo de CGRP2. El CGRP es un potente neuromodulador que se ha implicado en la patología de los trastornos cerebrovasculares, tales como migraña y cefalea en racimos. En estudios clínicos se ha descubierto que se producen niveles elevados de CGRP en la vena yugular durante los ataques de migraña (Goadsby y col., Ann. Neurol., 1990, 28, 183-187) , y se ha demostrado que los niveles en saliva de CGRP estaban elevados en los sujetos con migraña entre ataques (Bellamy y col., Headache, 2006, 46, 24-33) . El propio CGRP se ha demostrado que desencadena cefaleas migrañosas (Lassen y col., Cephalalgia, 2002, 22, 54-61) . En estudios clínicos se ha demostrado que el antagonista de CGRP BIBN 4096 BS es eficaz en el tratamiento de los ataques agudos de migraña (Olesen y col., N. Engl. J. Med. 2004, 350: 1104-1110) y era capaz de prevenir las cefaleas inducidas por la infusión de CGRP en un grupo control (Petersen y col., Clin. Pharmacol. Ther., 2005, 77, 202-213) .
La activación mediada por CGRP d el sistema trigeminovascular puede desempeñar un papel clave en la patogenias de la migraña. Además, el CGRP activa los receptores sobre el músculo liso de vasos intracraneales, lo que conduce a un incremento de la vasodilatación, que se piensa que contribuye al dolor de cabeza durante los ataques de migraña (Lance, Headache Pathogenesis: Monoamines, Neuropeptides, Purines and Nitric Oxide, Lippincott-Raven Publishers, 1997, 3-9) . La arteria meníngea media, la principal arteria de la duramadre, está inervada por fibras sensoriales del ganglio trigémino que contiene varios neuropéptidos, incluido el CGRP. La estimulación del ganglio trigémino en el gato tuvo como resultado un incremento de los niveles de CGRP y, en seres humanos, la activación del sistema trigémino produjo rubor facial e incremento de los niveles de CGRP en la vena yugular externa (Goadsby y col., Ann. Neurol., 1988, 23, 193-196) . La estimulación eléctrica de la duramadre en ratas incrementó el diámetro de la arteria meníngea media, un efecto que se bloqueó mediante la administración previa del CGRP (8-37) , un antagonista del péptido CGRP (Williamson y col., Cephalalgia, 1997, 17, 525-531) . La estimulación del ganglio trigémino incrementó el flujo de sangre facial en ratas, que fue inhibido por el CGRP (8-37) (Escott y col., Brain Res. 1995, 669, 93-99) . La estimulación eléctrica del ganglio trigémino en titís produjo un incremento del flujo sanguíneo facial que se pudo bloquear con el antagonista no peptídico del CGRP BIBN4096BS (Doods y col., Br. J. Pharmacol. 2000, 129, 420-423) . Por tanto, los efectos vasculares del CGRP se pudieron atenuar, prevenir o invertir con el antagonista del CGRP.
Se demostró que la vasodilatación mediada por CGRP de la arteria meníngea media sensibilizaba las neuronas del núcleo caudal del trigémino (Williamson y col., The CGRP Family: Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) , Amylin, and Adrenomedullin, Landes Bioscience, 2000, 245-247) . De igual forma, la distensión de los vasos sanguíneos durales durante el dolor de cabeza de migraña puede sensibilizar las neuronas del trigémino. Algunos de los síntomas asociados de la migraña, incluidos el dolor extracraneal y la alodinia facial, puede ser el resultado de las neuronas del trigémino sensibilizadas (Burstein y co., Ann. Neurol. 2000, 47, 614-624) . Un antagonista de CGRP puede ser beneficioso en la atenuación, prevención o inversión de los efectos de la sensibilización neuronal.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como antagonistas del CGRP les convierte en útiles agentes farmacológicos para trastornos que implican al CGRP en seres humanos y animales, pero particularmente en seres humanos. Tales trastornos incluyen migrañas y cefaleas en racimos (Doods, Curr Opin Inves Drugs, 2001, 2 (9) , 1261-1268; Edvinson y col., Cephalalgia, 1994, 14, 320-327) ; cefaleas de tipo tensión crónica (Ashina y col., Neurology, 2000, 14, 1335-1340) ; dolor (Yu y col., Eur. J. Pharm., 1998, 347, 275-282) ; dolor crónico (Hulsebosch y col., Pain, 2000, 86, 163-175) ; inflamación neurogénica y dolor inflamatorio (Holzer, Neurosci., 1988, 24, 739-768; Delay-Goyet y col., Acta Physiol., Scanda. 1992, 146, 537-538; Salmon y col., Nature Neurosci., 2001, 4 (4) , 357-358) ; dolor ocular (May y col., Cephalalgia, 2002, 22, 195-196) , dolor dental (Awawdeh y col., Int. Endocrin. J., 2002, 35, 30-36) , diabetes mellitus no insulino dependiente (Molina y col., diabetes, 1990, 39, 260-265) , trastornos vasculares; inflamación (Zhang y col., Pain, 2001, 89, 265) ; artritis, hiperreactividad bronquial, asma (Foster y col., Ann. NY Acad. Sci., 1992, 657, 397-404; Schini y col., Am. J. Physiol., 1994, 267, H2483-H2490; Zheng y col., J. Virol., 1993, 67, 5786-5791) ; shock, sepsis (Beer y col., Crit. Care Med., 2002, 30 (8) , 1794-1798) ; síndrome de retirada de
opiáceos (Salmon y col., Nature Neurosci., 2001, 4 (4) , 357-358) ; tolerancia a la morfina (Menard y col., J. Neurosci., 1996, 16 (7) , 2342-2351) ; sofocos en varones y mujeres (Chen y col., Lancet, 1993, 342, 49; Spetz y col., J. Urology, 2001, 166, 1720-1723) ; dermatitis alérgica (Wallengren, Contact Dermatitis, 2000, 43 (3) , 137-143) ; psoriasis; encefalitis, traumatismo cerebral, isquemia, ictus, epilepsia y enfermedades neurodegenerativas (Rohrenbeck y col.,
Neurobiol. of Disease 1999, 6, 15-34) ; enfermedades cutáneas (Geppetti and Holzer, Eds., Neurogenic Inflammation, 1996, CRC Press, Boca Raton, FL) ; enrojecimiento cutáneo neurogénico, piel rosácea y eritema; acúfenos (Herzog y col., J. Membrane Biology, 2002, 189 (3) , 225) ; enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome del intestino irritable, (Hoffman y col. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2002, 37 (4) 414-422) y cistitis. De particular importancia es el tratamiento agudo o profiláctico del dolor de cabeza, incluidas las migrañas y la cefalea en racimos.
El documento WO 2006/031606 A2 divulga antagonistas del receptor de CGRP de carboxamida espirolactam.
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ligandos para los receptores del CGRP, en particular antagonistas de los receptores del CGRP, a procedimientos para su preparación, a su uso en terapia, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a procedimientos de terapia que los usan.
Sumario de la invención La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula I: 20
En la que las variables A1, A2, B, m, n, J, R4, G1, G2, G3 and Y son como define en las reivindicaciones, que son antagonistas de receptores de CGRP y que son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que 25 está implicado el CGRP, tales como migrañas. La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
Descripción detallada de la invención La invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) :
como se define en la reivindicación 1.
La invención también está dirigida a medicamentos o composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades o trastornos en los que está implicado el CGRP, tales como migrañas, que comprenden un compuesto de fórmula (i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I:
en la que:
B se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-10, , fenilo, naftilo, tetrafidronaftilo, indanilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo, azepanilo, azepinilo, azetidinilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, cromanilo, cinnolinilo, dibenzofurilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo,
dihidrobenzotiopiranil sulfona, furilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxazepanilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, 4-oxonaftiridinilo, 2ºxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiridinilo, 2-oxoquinolinilo, 2-oxobenzimidazolinilo, ftalazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo,
pirrolidinilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidroimidazopiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiazepinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tienofurilo, tienotienilo, triazolinilo y triazolilo, en la que B está no sustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados cada uno de forma independiente de R1, R2, R3a y R3b;
R1, R2, R3a y R3b se seleccionan de forma independiente de:
(1) alquilo C1-6 que está no sustituido o sustituido con 1-5 halo o hidroxi,
(2) cicloalquilo C3-6, 30 (3) -O-alquilo C1-6,
(4) - OCF3,
(5) trifluorometilo,
(6) halo,
(7) oxo 35 (8) -CN,
(9) - COR12 ,
(10) - CO2R12 ,
(11) - CONR10aR11a ,
(12) - NR10aCO2R9,
(13) fenilo, que está no sustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes cada uno seleccionado de forma independiente de: alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, halo, -OH y -CF3,
(14) heterociclo seleccionado de: piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, que está no sustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes cada uno seleccionado de forma independiente de: alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, halo, -OH y -CF3,
A1 y A2 se seleccionan cada uno de forma independiente de:
(1) un enlace,
(2) -CR13R14-, en la que R13 y R14 se seleccionan de forma independiente de 50
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C1-6 que está no sustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes cada uno seleccionado de forma independiente de
(i) halo,
(ii) hidroxi,
(iii) -NR10R11 ,
(iv) -CONR10aR11a y 5 (v) -CO2R9,
(c) fenilo, que está no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno seleccionado de forma independiente de (i) alquilo C1-4,
(ii) hidroxilo y
(III) halo,
(d) - CONR10- (alquilo C1-6) -NR15R16, en la que R15 y R16 se seleccionan de forma independiente de 15
(i) hidrógeno,
(ii) - alquilo C1-6;
(iii) -COR9 y
(iv) - CO2R9, 20
(e) - CO2R9,
(f) - CONR10aR11a , y
(g) hidroxi, o
(3) -CH2CR13R14 -, y
(4) -C (=O) -;
uno de G1, G2 y G3 es -N= y los dos restantes de G1, G2 y G3 son -C (H) =; J es =C (R6a) -,
Y es =C (R6b) -, en donde R6a and R6b y los átomos a los que están unidos se unen para formar un anillo piridinilo no sustituido; R4 es hidrógeno; R9 se selecciona de (i) hidrógeno,
(ii) alquilo -C1-6 que está no sustituido o sustituido con 1-6 átomos de flúor,
(iii) cicloalquilo C5-6,
(iv) bencilo y
(v) fenilo,
R10 y R11 se seleccionan cada uno de forma independiente de:
(i) hidrógeno,
(ii) alquilo -C1-6 que está no sustituido o sustituido con 1-6 átomos de flúor, 45 (iii) cicloalquilo C5-6,
(iv) bencilo,
(v) fenilo,
(vi) - CO2R9 y
(vii) -SO2R12 ,
R10a y R11a se seleccionan cada uno de forma independiente de (i) hidrógeno,
(ii) alquilo -C1-6 que está no sustituido o sustituido con 1-6 átomos de flúor, 55 (iii) cicloalquilo C5-6,
(iv) bencilo y
(v) fenilo,
R12 se selecciona de 60
(I) alquilo -C1-6 que está no sustituido o sustituido con 1-6 átomos de flúor,
(ii) cicloalquilo C5-6,
(III) bencilo y
(IV) fenilo, 65
m es 1; n es 1;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y enantiómeros y diaestereómeros individuales del mismo. 5
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que B se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tienilo, piridinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, naftilo, isoxazolilo, indolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo, pirazolilo o pirrolidinio, opcionalmente sustituido con oxo.
3. Un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en el que A1 es un enlace y A2 es -CH2-.
4. Un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en el que A1 y A2 son ambos CR13R14, y R13y R14 se seleccionan independientemente de (a) hidrógeno, y
(b) alquilo C1-6 que está no sustituido o sustituido con 1-5 halo o hidroxi.
5. Un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en el que A1 es -CH2-o un enlace y A2 es (C=O) .
6. Un compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula (II) :
en donde A1, A2, B and R4 son como se define en la reivindicación 1.
7. Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5
8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquier reivindicación anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para usar en el tratamiento de cefaleas, 10 migrañas o cefalea en racimos en un paciente mamífero que lo necesite.
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