Agente profiláctico o terapéutico contra enfermedades oculares acompañadas de un trastorno del nervio óptico.

2-Fenil-1,2-benzoisoselenazol-3(2H)-ona o una sal de la misma para su uso en un tratamiento profiláctico o terapéutico para una enfermedad ocular acompañada de trastorno del nervio óptico,

en donde la enfermedad ocular es glaucoma, neuropatía óptica glaucomatosa, constricción glaucomatosa del campo visual, o atrofia óptica glaucomatosa.

Agente profiláctico o terapéutico contra enfermedades oculares acompañadas de un trastorno del nervio óptico La presente invención se refiere a 2-fenil-1, 2-benzoisoselenazol-3 (2H) -ona o una sal de la misma para su uso en un tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad ocular acompañada de trastorno del nervio óptico, en donde la enfermedad ocular es el glaucoma, la neuropatía óptica glaucomatosa, la constricción glaucomatosa del campo visual o la atrofia óptica glaucomatosa.

La retina tiene la función de recibir luz del exterior, y desempeña un papel importante para la función visual. La retina es estructuralmente un tejido que tiene un grosor de 0, 1 a 0, 5 mm que está compuesto de 10 capas tales como la capa de epitelio pigmentario de la retina, la capa plexiforme interna, la capa de células ganglionares, y la capa de fibra nerviosa. En la capa plexiforme interna, existen neuronas denominadas células amacrinas que están emparejadas con las neuritas de las células ganglionares para formar sinapsis. Puesto que estas neuronas responden bien tanto al principio como al final de la irradiación con luz, que se considera funcionan como un detector de la intensidad de la luz. En la capa de células ganglionares, existen células ganglionares que están presentes en la retina más interna (de aquí en adelante también referida como "RGC") y están profundamente implicadas en la visión en movimiento, la visión periférica, la visión del color, la visión de la forma, y similares. Adicionalmente, en la capa de fibras nerviosas, los vasos de la retina que son ramas de la arteria y la vena centrales de la retina ejecutan y desempeñan el papel de suministro de oxígeno y nutrición a las neuronas de la retina.

Cuando los vasos de la retina se ocluyen o se estrechan debido a una causa tal como espasmo, trombo, o arteriosclerosis, se produce un trastorno en la circulación sanguínea de la retina, y de este modo, se bloquea el suministro de oxígeno y nutrientes a la retina o al nervio óptico. Por lo tanto, se ocasionan la degeneración o la pérdida de neuronas de la retina, y se induce un trastorno del nervio óptico. Por lo tanto, el trastorno de la circulación sanguínea de la retina ocupa sobre todo una posición importante en enfermedades de la retina. Los ejemplos de los síntomas representativos que acompañan al trastorno de la circulación sanguínea de la retina incluyen la oclusión vascular retiniana en la que las arterias de la retina o las venas de la retina se ocluyen o se estrechan (por ejemplo oclusión de la arteria central de la retina u oclusión de la ramificación de la arteria retiniana) , retinopatía diabética, que es una de las causas de desprendimiento de retina, y neuropatía óptica isquémica en la que se produce disfunción visual. Adicionalmente, se considera que la muerte de las células ganglionares está profundamente implicada también en la incidencia de degeneración macular, la retinitis pigmentosa, la enfermedad de Leber, o similares.

Adicionalmente, el glaucoma es una de las enfermedades oculares que causan disfunción visual grave que conduce a la pérdida de la visión si no se trata adecuadamente. En el glaucoma, entre las neuronas de la retina, particularmente las RGC resultan dañadas selectivamente y se ocasiona el trastorno del nervio óptico, que da como resultado el progreso hacia un defecto en el campo visual. Por lo tanto, se ha establecido ahora la denominada "Neuroprotección", es decir, la idea de que una profilaxis del trastorno de las RGC o una terapia en la que se suprime el trastorno de las RGC al mínimo darán lugar a un tratamiento final del glaucoma (Documento No de Patente 1) .

El mecanismo detallado del trastorno del nervio óptico glaucomatoso no se ha dilucidado todavía. Sin embargo, se han propuesto la teoría del daño mecánico, en el que la atrofia del nervio óptico está causada por la compresión directa del nervio óptico debida a un aumento de la presión intraocular, y la teoría del trastorno circulatorio, en la que el trastorno circulatorio en el disco óptico es la causa principal de la atrofia del nervio óptico, y se considera que estos dos mecanismos basados en el daño mecánico y el trastorno circulatorio están relacionados de una manera compleja. Adicionalmente, tanto el daño mecánico y como el trastorno circulatorio ocasionan un trastorno del transporte axónico del nervio óptico, y se considera que la interrupción del suministro de un factor neurotrófico que acompaña a este trastorno del transporte axónico es una de las causas del trastorno de las RGC (Documento No de Patente 2) . Además, el glutamato es uno de los neurotransmisores de la retina, sin embargo, se considera que el exceso de activación de la cascada de señalización de glutamato por cualquier causa es también una de las causas del trastorno de las RGC (Documento No de Patente 3) .

En consecuencia, si existe un fármaco que tenga un efecto protector sobre neuronas de la retina tales como las RGC, se espera que éste sea útil para la profilaxis o la terapia de una enfermedad ocular acompañada de trastorno del nervio óptico, tal como el glaucoma, la neuropatía óptica glaucomatosa, la constricción glaucomatosa del campo visual, la atrofia óptica glaucomatosa, la oclusión vascular retiniana, la retinitis pigmentosa, o la enfermedad de Leber.

Por otro lado, la 2-fenil-1, 2-benzoisoselenazol-3 (2H) -ona (nombre genérico: Ebselen, en adelante también denominado "Ebselen") tiene un efecto antioxidante, y se ha referido que es útil para la arteriosclerosis cerebral y la insuficiencia circulatoria cerebral crónica, y para activar el transporte de glutamato en las neuronas motoras (Documento No de Patente 4 y Documentos de Patente 1 y 2) . Adicionalmente, se ha informado de que Ebselen es útil para un trastorno queratoconjuntival tal como el ojo seco o queratopatía punteada superficial (Documento de Patente 3) .

Como informe del estudio del efecto farmacológico de Ebselen sobre las células de la retina, el Documento No de Patente 5 informa de que, en un modelo de conejo de isquemia/reperfusión, Ebselen atenuó la reducción de las ondas b del electrorretinograma (ERG) después de la isquemia/reperfusión. Este informe sólo informa del efecto de Ebselen sobre las células fotorreceptoras (células visuales) situadas en el lado exterior del tejido de la retina (en el lado del tejido de la membrana coroidea) , y no describe ni sugiere en absoluto el efecto farmacológico de Ebselen sobre las RGC situadas en el lado interior del tejido de la retina (en el lado del cuerpo vítreo) . Las RGC constituyen solo una pequeña porción del tejido de la retina, en otras palabras, representan solo aproximadamente 1% de las neuronas que constituyen la retina. Adicionalmente, el tejido de la retina se provee de sangre de dos sistemas vasculares. Las células fotorreceptoras se proveen de sangre de los capilares de la coroides, y las RGC se proveen de sangre de los capilares de la arteria central de la retina. También desde estos puntos de vista, se considera que el Documento No de Patente 5 solo estudia el efecto de Ebselen sobre la capa exterior del tejido de la retina, y no estudia el efecto farmacológico de Ebselen sobre las RGC.

Adicionalmente, el Documento No de Patente 6 informa de que Ebselen inhibía la muerte celular causada por la excitotoxicidad del glutamato en las células de la retina de pollo en una fase embrionaria utilizando las células. Como se describió anteriormente, las RGC constituyen solo una pequeña porción del tejido de la retina, y por lo tanto, el efecto farmacológico que tiene Ebselen sobre las RGC en realidad sigue siendo desconocido aunque se ha estudiado el efecto de Ebselen en todo el tejido de la retina.

Como se describió anteriormente, no existe ningún informe que estudie el efecto farmacológico de Ebselen sobre las RGC. Asimismo, los documentos de la técnica anterior antes mencionados no sugieren el efecto farmacológico de Ebselen sobre la profilaxis o la terapia de una enfermedad ocular acompañada de trastorno del nervio óptico, tal como el glaucoma, la neuropatía óptica glaucomatosa, la constricción glaucomatosa del campo visual, la atrofia óptica glaucomatosa, la oclusión vascular retiniana, la retinitis pigmentosa, o la enfermedad de Leber.

Documento de Patente 1: JP-A-2001-261555

Documento de Patente 2: WO 2004/071419

Documento de Patente 3: WO 2006/123676

Documento No de Patente 1: Ophtalmology, 40, 251-273, 1998

Documento No de Patente 2: Ophtalmology, 44, 1413-1416, 2002

Documento No de Patente 3: Surv. Ophtalmol., 48, S38-S46, 2003

Documento No de Patente 4: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100 (13) , 7919-7924 (2003)

Documento No... [Seguir leyendo]

1. 2-Fenil-1, 2-benzoisoselenazol-3 (2H) -ona o una sal de la misma para su uso en un tratamiento profiláctico o terapéutico para una enfermedad ocular acompañada de trastorno del nervio óptico, en donde la enfermedad ocular es glaucoma, neuropatía óptica glaucomatosa, constricción glaucomatosa del campo visual, o atrofia óptica glaucomatosa.

2. 2-Fenil-1, 2-benzoisoselenazol-3 (2H) -ona o una sal de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad ocular es el glaucoma.

3. 2-Fenil-1, 2-benzoisoselenazol-3 (2H) -ona o una sal de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o

2, en donde la ruta de administración es administración por instilación, administración intravítrea, administración 10 subconjuntival, administración en el saco conjuntival, administración sub-Tenon, o administración oral.

4. 2-Fenil-1, 2-benzoisoselenazol-3 (2H) -ona o una sal de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la forma de dosificación es una gota ocular, una pomada oftálmica, un inserto, un parche, un inyectable, un comprimido, un gránulo micronizado, o una cápsula.