Uso de zileutón en el tratamiento de pólipos nasales en pacientes con fibrosis quística.

Zileutón para su uso en el tratamiento de los pólipos nasales en un paciente que tiene fibrosis quística.

Uso de zileutón en el tratamiento de pólipos nasales en pacientes con fibrosis quística Antecedentes de la invención La fibrosis quística (FQ) es el trastorno recesivo autosómico más común que da lugar a morbilidad y mortalidad entre los caucásicos, afectando a aproximadamente 30.000 niños y adultos en los Estados Unidos. Los pacientes adultos (de 18 años o más) con FQ se ha estimado que representan aproximadamente el 47 % de este total en 2009, o aproximadamente 14.000 individuos (Taniguchi y col., Allergology International, 57:313-320, 2008 y Página Web de la Fundación de la Fibrosis Quística) . La fibrosis quística está causada por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la FQ (RTFQ) que codifica para una proteína que funciona como un canal de cloruro regulado por el monofosfato de adenosina cíclico (Henriksson y col., Chest, 121:40-47, 2002) . La función anormal de esta proteína da como resultado una conductancia anormal a lo largo de la membrana apical de las células epiteliales del pulmón, el páncreas, las glándulas sudoríparas, el hígado, las glándulas salivales, el colon y la mucosa nasal (Henriksson y col., 2002) . La disfunción resultante de la interfaz de la mucosa del tracto respiratorio superior se manifiesta clínicamente como una manifestación otorrinolaringológica frecuente de la FQ, que incluye la rinosinusitis crónica y la poliposis nasosinusal (Claeys y col., Clin. Exp. Allergy, 35:467-472, 2005) . Si bien estas dolencias no llegan a ser mortales, causan una morbilidad considerable y afectan negativamente a la calidad de vida de muchos pacientes con FQ debido a la sintomatología (Pimenta y col., Intl. Arch. Otorhinolar y ngol., 12:552-558, 2008) .

Los pólipos nasales son masas polipoides que surgen principalmente como sobrecrecimientos a partir de las membranas de la mucosa de la nariz y los senos paranasales y son frecuentemente fácilmente movibles e insensibles. Los pólipos antrocoanales nacen en los senos maxilares y típicamente son únicos y unilaterales, mientras que los pólipos etmoidales nacen en los senos etmoidales y típicamente son múltiples y bilaterales. Comparados con la población general, la prevalencia de los pólipos nasales (PN) es considerablemente mayor en los pacientes con FQ (Tabla 1) , variando de un 32 a un 56 % de los pacientes (Henriksson y col., 2002; Coste y col., Rhinology, 33:152-156, 1995;

Kerrebijn y col., Eur. Respir. J., 5:1239-42, 1992; Brihaye y col., Int. J. Pediatr. Otorhinolar y ngol., 28 (2-3) :141-147, 1994; Hadfield y col., Clin. Otolar y ngol Allied Sci., 25:19-22, 2000; DeGaudemar y col., Rhinology, 34:194-197, 1996; Jorissen y col., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 159:1412-1416, 1999; Sakano y col., Int. J. Pediatr. Otorhinolar y ngol, 71:41-50, 2007) .

Tabla 1: Literatura que notifica la prevalencia de los pólipos nasales en pacientes con FQ

EDAD MEDIA (años) INTERVALO DE EDADES (años) PREVALENCIA (%) REFERENCIA

13, 5 13 meses-31 años 44 Coste y col., 1995

17-40 44 Kerrebijn y col., 1992

5-34 45 Brihaye y col., 1994

16-58 37 Hadfield y col., 2000

1-23 32 DeGaudemar y col., 1996

± 8 2-37 39 Henriksson y col., 2002

11, 6 ± 6, 6 (población total con FQ) 1-28 56 Jorissen y col., 1999

N/D < 2-15 años 36 Sekano y col., 2007

Si bien los pólipos se notifican normalmente en niños con FQ con edades de 5-14 años, también pueden desarrollarse en pacientes con FQ de más edad (Sheahan, RJ. Harvey y RJ Schlosser, Nasal Polyps in Cystic Fibrosis. Capítulo del libro Nasal Polyps: pathogenesis, medical and surgical treatment. 2010: 145-152; Kerrebijn y col., Eur Respir J. 1992; 5:1239-42; Hadfield y col., Clin Otolar y ngol Allied Sci. 2000; 25:19-22; y Becker y col., Am J Rhinol 2007; 21:478-482) , y se ha descrito una prevalencia de la poliposis nasosinusal en la población adulta y adolescente con FQ de hasta un 44-45 % (Kerrebijn y col., 1992 y Brihaye y col., Int J Pediatr Otorhinolar y ngol., enero 1994; 28 (2-3) :141-7) . Por tanto, se estima que aproximadamente 6.000-7.000 adultos y niños de 12 años o más en los Estados Unidos tienen pólipos nasales que complican la FQ.

En pacientes con FQ, el flujo de agua intracelular aumenta la viscosidad de la mucosa, conduciendo a una disfunción mucociliar, una estasis, y una obstrucción nasosinusal (Batsakis y E1-Naggar, Ann. Otol. Rhinol. Lar y ngol., 105:329-330, 1996) . Esto predispone al paciente con FQ a una colonización bacteriana, principalmente

por las especies Pseudomonas y Staphylococcus, y da como resultado una infección crónica. Sin embargo, se desconoce la causa actual de los pólipos nasales en pacientes con fibrosis quística.

Los síntomas de la poliposis nasosinusal en la FQ incluyen la obstrucción nasal, la congestión nasal, la rinorrea, la sinusitis, la tos, el dolor de cabeza, el dolor facial, trastornos del sueño, la anosmia e infecciones secundarias (Pimenta y col., 2008; Hadfield y col., 2000; Sheahan y col., 2010; y Gysin y col., Pediatr Pulmonol 2000; 30:481489) . Estos síntomas se subestiman con frecuencia debido a la prioridad dada a las manifestaciones más graves de la fibrosis quística, tales como las infecciones pulmonares y la deficiencia nutricional (Pimenta y col., 2008) . Puesto que los pacientes pueden adaptarse a sus síntomas nasosinusales, estos pueden seguir sin ser comunicados y, por tanto, sin ser tratados, a pesar del hecho de que las manifestaciones otorrinolaringológicas de esta enfermedad pueden interferir en la calidad de vida y pueden tener un papel en la progresión global de la FQ (Piment y col., 2008) . Existe cierta evidencia de una correlación entre las anormalidades de las vías aéreas superiores y la enfermedad pulmonar en pacientes con FQ (Friedman y Stewart, Am. J. Rhinol., 20:568-72, 2006) , y los senos paranasales pueden servir como origen para infecciones pulmonares inducidas por Pseudomonas aeruginosa en la FQ (Fokkens y col., Rhinology 45; suppl. 20: 1-139) . Esta asociación entre la colonización respiratoria por Pseudomonas y la presencia de poliposis nasal puede contribuir a un aumento de las tasas anuales de exacerbaciones agudas y hospitalizaciones observadas relacionadas con la fibrosis quística en algunos ensayos clínicos en pacientes con FQ con poliposis en comparación con pacientes con FQ sin poliposis (Cimmino y col., Clin Otolar y ngol 2003; 28:125-132) .

Los tratamientos médicos actuales empleados en la poliposis nasosinusal en la FQ incluyen los esteroides tópicos nasales, los esteroides orales, las irrigaciones nasales, los antibióticos, los descongestionantes, y los mucolíticos (Sheahan y col., 2010) . En casos avanzados, el desbridamiento quirúrgico también puede ser necesario para eliminar los pólipos y restaurar la ventilación de los senos. Sin embargo, estos tratamientos son con frecuencia insatisfactorios.

Los corticoesteroides tópicos intranasales se han usado como monoterapia de largo plazo en casos leves o en combinación con corticoesteroides sistémicos y/o cirugía en los casos más graves (Mygind y Lund, Treat Respir Med. 2006; 5:93-102) . Cuando los pólipos en la FQ son pequeños, el uso de esteroides tópicos intranasales normalmente da como resultado una disminución temporal de los pólipos y una reducción de los síntomas asociados (Henriksson y col., 2002) . Sin embargo, los esteroides bloquean la inflamación a un alto nivel y normalmente reducen de un modo temporal, si bien no los eliminan, estos pólipos nasales en pacientes con FQ. Es más, muchos pacientes con FQ con poliposis no responden normalmente a los esteroides en absoluto (McClay, Nasal Polyps, Emedicine specialties review, Actualizado: 22 Oct., 2008. http://emedicine.medscape.com/article/994274-treatment; y Scadding, Curr Allergy Asthma Rep. 2002; 2:494-9) . De hecho, en el único ensayo prospectivo disponible en la literatura que evaluaba el tratamiento con corticoesteroides tópicos para pólipos nasales en pacientes adultos con FQ, no se observó ninguna mejora significativa de los síntomas en el grupo tratado con esteroides comparado con el grupo de tratamiento con placebo (Hadfield y col., Rhinology. 2000; 38:63-5) . La históricamente escasa respuesta sintomática a los esteroides puede ser una de las razones por las que los programas de desarrollo clínico que han evaluado los esteroides tópicos en la poliposis nasal (es decir, furoato de mometasona, diproprionato de beclometasona) excluyeron a los pacientes con FQ de las poblaciones de estudio (Pär Stjärne y col., Arch Otolar y ngol Head Neck Surg. 2006; 132:179-185 y Small y col., Allergy Clin Immunol 2005; 116:1275-81) .

La administración de esteroides también tiene efectos secundarios potencialmente graves e indeseados. Cuando se administran... [Seguir leyendo]

1. Zileutón para su uso en el tratamiento de los pólipos nasales en un paciente que tiene fibrosis quística.

2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el paciente ha sido tratado previamente con un esteroide.

3. Zileutón para su uso en el tratamiento de los pólipos nasales en un paciente que tiene fibrosis quística en el que el paciente es administrado también con un esteroide.

4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en el que el esteroide es administrado al paciente durante un período de tiempo suficiente para reducir el tamaño de los pólipos nasales en al menos un 50 %.

5. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la administración de zileutón se inicia tras la reducción del tamaño de los pólipos nasales del 50 %.

6. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la administración del esteroide y el zileutón es simultánea, y la administración de zileutón se continúa tras la reducción del tamaño de los pólipos nasales del 50 % durante un período de tiempo suficiente para mantener la reducción del tamaño de los pólipos.

7. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en el que el esteroide es administrado durante un período de tiempo suficiente para reducir el tamaño de los pólipos nasales en al menos un 90 %, y la administración de zileutón se inicia tras la reducción del tamaño de los pólipos nasales del 90 %.

8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el zileutón es administrado tras el desbridamiento de los pólipos nasales.

9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el paciente es administrado también con un esteroide.

10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el zileutón es administrado durante un período de tiempo suficiente para reducir el riesgo de recurrencia de los pólipos nasales.

11. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el zileutón está sustancialmente libre de (S) -zileutón.

12. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-7 o 9, en el que el esteroide es un esteroide para pulverización nasal, opcionalmente en el que el esteroide para pulverización nasal es fluticasona, budesonida, flunisolida, mometasona, triamcinolona, o beclometasona.

13. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-7 o 9, en el que el esteroide es un esteroide oral.

14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el esteroide oral es prednisolona, prednisona, metilprednisolona o dexametasona.

15. El zileutón para su uso en la reducción de la probabilidad de desarrollo de los pólipos nasales en un paciente que tiene fibrosis quística y una infección por Pseudomonas.

16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende evaluar si el paciente tiene una infección por Pseudomonas.