Régimen de dosificación de un agonista del receptor S1P.

Un modulador o agonista de receptores S1P para uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune,

en donde la dosificación diaria de dicho modulador o agonista del receptor S1P, el cual es seleccionado de 2-amino- 2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable y del compuesto de la fórmula VIa

en donde R2a es H, R3a es OH, Xa es O, R1a y R1b son OH,

se incrementa etapa por etapa en un régimen de carga con una aplicación de dosis de régimen de carga más alta de 4x o 4 veces la dosis de mantenimiento (estándar) del modulador o agonista del receptor S1P durante el periodo inicial de tratamiento de los primeros 3 días (días 1 - 3) a los primeros 6 días de tratamiento (días 1 - 6), en donde la dosificación diaria estándar es la dosificación necesaria para una concentración en nivel sanguíneo estable de la medicación que provee tratamiento efectivo, y después de esto el tratamiento se continúa con la dosificación diaria estándar o con una dosificación diaria inferior.

Régimen de dosificación de un agonista del receptor S1P

La presente invención, la cual está definida en las reivindicaciones independientes y como realizaciones específicas en las dependientes referentes a las reivindicaciones independientes, se relaciona con un modulador o agonista del receptor S1P para uso en un método para el tratamiento de pacientes que sufren de enfermedades o trastornos autoinmunes utilizando un régimen de carga, así como con kits para dicho uso. Las reivindicaciones se incorporan en la presente descripción como referencia.

Los moduladores o agonistas del receptor S1P son compuestos que señalizan como agonistas en uno o más receptores de la esfingosina-1 fosfato, por ejemplo, SIP1 a SIP8. El enlazamiento del agonista a un receptor S1P puede, por ejemplo, dar como resultado la disociación de las proteínas G heterotriméricas intracelulares en Ga-GTP y Gpy-GTP, y/o fosforilación incrementada del receptor ocupado por el agonista y activación de las rutas/quinasas de señalización corriente abajo.

Los moduladores o agonistas del receptor S1P son compuestos valiosos para la manufactura de medicaciones para el tratamiento de diversas condiciones en mamíferos, especialmente en seres humanos. Por ejemplo, la eficacia en el trasplante ha sido demostrada en ratas (piel, corazón, hígado, intestino delgado), perros (riñones) y monos (riñones) modelos. Los experimentos de combinación con ciclosporina A mostraron sinergia en modelos de trasplante de piel y corazón en ratas y en trasplantes renales de monos. Los agonistas o moduladores del receptor S1P combinados con everolimus prolongan la supervivencia de aloinjertos cardíacos (ratas) y renales (monos). Debido a su potencia moduladora inmune, los moduladores o agonistas del receptor S1P también son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias autoinmunes. Pueden encontrarse características adicionales de los agonistas del receptor S1P en las siguientes publicaciones:

Brinkmann V, Chen S, Feng L, et al (21) FTY72 alters lymphocyte homing and protects allografts without inducing general immunosuppression. Transplant Proc; 33:53-531.

Brinkmann V, Pinschewer D, Feng L, et al (21) FTY72: altered lymphocyte traffic results in allograft protection (review). Transplantation; 72:764-769.

Pinschewer DD, Ochsenbein AF, Odermatt B, et al (2) FTY72 immunosuppression impairs effector T-cell periferal homing without affecting induction, expansión, and memory. J Immunol; 164:5761.

Yanagawa Y, Sugahara K, Kataoka H, et al (1998) FTY72, a novel immunosuppressant, induces sequestration of circulating mature lymphocytes by acceleration of lymphocyte homing in rats. II. FTY72 prolongs squin allograft survival by decreasing T cell infiltration into grafts but not cytoquine production in vivo. J Immunol.; 16(11):5493-9.

Skerjanec et al., Am. J. Transplant. (Suppl. 3), Vol. 2, Abstract 964, se relaciona con pacientes de trasplantes renales de novo que reciben una dosificación de carga sencilla de FTY72 durante la cirugía de trasplante y en combinación con Neoral® y corticosteroides. Las WO 23/61567A y WO 23/62252 se refieren a moduladores S1P diferentes de FTY y no proveen régimen de carga.

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que un régimen de dosificación específico proveerá beneficios inesperados adicionales.

La afinidad de enlazamiento de los agonistas o moduladores del receptor S1P a receptores S1P humanos individuales puede determinarse mediante el siguiente ensayo:

Las actividades del agonista o modulador del receptor S1P de compuestos se prueba en los receptores S1P humanos S1Pi, S1P2, S1P3, S1P4 y S1P5. La activación funcional del receptor se establece cuantificando el enlazamiento de GTP [y-35S] inducido por el compuesto a la proteína de la membrana preparada a partir de células transfectadas CHO o RH7777 que expresan el receptor S1P humano apropiado. La tecnología de ensayo usada es SPA (ensayo basado en proximidad de centelleo). En resumen, los compuestos disueltos en DMSO son diluidos en serie y agregados a la proteína de la membrana de expresión del receptor S1P inmovilizadas en perlas de SPA (Amersham-Pharmacia) (1-2 pg/pozo) en la presencia de Hepes 5 mM, NaCI 1 mM, MgCI2 1 mM, GDP 1 pM, BSA al.1% libre de grasa y GTP [y-35S].2 nM (12 Ci/mmoj). Después de la incubación en microplacas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 12 minutos, el GTP [y-S] no enlazado es separado por una etapa de centrifugación. La luminiscencia de las perlas de SPA disparada por el enlazamiento membrana de GTP [y-S] es cuantificado con un lector de placas de recuento TOP (Packard). Las ECso se calculan utilizando un software de ajuste de curva estándar. En esta prueba, los moduladores o agonistas del receptor S1P tienen preferiblemente una afinidad de enlazamiento al receptor S1P <5 nM.

Los agonistas o moduladores del receptor S1P preferidos son, por ejemplo, compuestos en los cuales además de sus propiedades de enlazamiento a S1P tienen también propiedades de alojamiento de linfocitos, por ejemplo,

compuestos que suscitan una lifofenia resultante de una redistribución, preferiblemente reversible, de los linfocitos desde la circulación a tejido linfático secundario, sin evocar una inmunosupresión generalizada. Las células inocentes son secuestradas; las células T CD4 y CD8 y las células B de la sangre son estimuladas para migrar hacia nodulos linfáticos (LN) y a los parches de Peyer (PP).

La propiedad de alojamiento del linfocito puede ser medida en el siguiente ensayo de disminución de linfocitos en sangre:

Un agonista o modulador del receptor S1P o vehículo se administra oralmente por ingesta a ratas. Se obtiene sangre de la cola para monitoreo hematológico en el día -1 para dar los valores individuales de línea base, y a las 2, 6, 24, 48 y 72 horas después de la aplicación. En esta prueba, el agonista o modulador del receptor S1P disminuye los linfocitos en la sangre periférica, por ejemplo, en un 5%, cuando se administra a una dosis de por ejemplo < 2 mg/kg.

Para propósitos de referencia, los moduladores o agonistas del receptor S1P son típicamente análogos de la esfingosina, tales como derivados de 2-amino-propano-1,3-diol o 2-amino-propanol sustituidos en 2, por ejemplo, un compuesto que comprende un grupo de la fórmula X

z

^3z^2z^

ch2r1z (X)

en donde Z es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, fenilo sustituido con OH, alquilo C1-6sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, cicloalquilo C38, fenilo y fenilo sustituido por OH, o CH2-R4Z, en donde R4Z es OH, aciloxi o un residuo de fórmula (a)

en donde Z1 es un enlace directo u O, preferiblemente O;

cada uno de R5z y Rez, independientemente, es H, o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 átomos de halógeno;

Riz es OH, aciloxi o un residuo de la fórmula (a); y cada uno de R2Z y R3Z independientemente es H, alquilo C1-4O acilo.

El grupo de la fórmula X es un grupo funcional enlazado como grupo terminal a una unidad estructural la cual puede ser hidrofílica o lipofílica y comprende uno o más residuos alifáticos, alicíclicos, aromáticos y/o heterocíclicos, hasta el grado de que la molécula resultante en donde al menos uno de Z y RiZ es o comprende un residuo de la fórmula (a) señala como un agonista en uno o más receptores de esfingosina 1-fosfato.

Ejemplos de agonistas o moduladores del receptor S1P son, por ejemplo:

- Compuestos como los divulgados en EP62746A1, por ejemplo un compuesto de la fórmula I

R4R5N

ch2or3 ch2or2 R1

I

en donde R1 es una cadena (C12-22) recta o ramificada

- la cual puede tener en la cadena un enlace o un heteroátomo seleccionado de un doble enlace, un triple enlace, O, S, NR6, en donde R6 es H, alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, acilo o (Alcoxi Ci-4)carbonilo, y carbonilo, y/o

- el cual puede tener como un sustituyente alcoxi C1-4, C2-4alqueniloxi, C2-4alquiniloxi, arilalquiloxi C1-4, acilo, Ci- 4alquilamino, Ci-4alquiltio, acilamino, (alcoxi ci-4)carbonilo, (alcoxi Ci-4)-carbonilamino, aciloxi, (alquil Ci-4)carbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxiimino, hidroxi o carboxi; o

- un fenilalquilo cuando alquilo es una cadena de carbonos (C6-2) recta o ramificada; o

- un fenilalquilo cuando alquilo es una cadena de carbonos (C1-3) recta o ramificada en donde dicho fenilalquilo esta sustituido por

- una cadena de carbonos (C6-2) recta o ramificadas sustituida opcionalmente por halógeno,

- una cadena alcoxi (C6-2) recta o ramificadas sustituida opcionalmente con halógeno,

- un alqueniloxi (C6-2) recto o ramificado, una cadena alquenicoxi?

1. Un modulador o agonista de receptores S1P para uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune,

en donde la dosificación diaria de dicho modulador o agonista del receptor S1P, el cual es seleccionado de 2-amino- 5 2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable y del compuesto de la fórmula Via

en donde R2a es H, R3a es OH, Xa es O, Ria y Rib son OH,

se incrementa etapa por etapa en un régimen de carga con una aplicación de dosis de régimen de carga más alta de 1 4x o 4 veces la dosis de mantenimiento (estándar) del modulador o agonista del receptor S1P durante el periodo inicial de tratamiento de los primeros 3 días (días 1 - 3) a los primeros 6 días de tratamiento (días 1 - 6), en donde

la dosificación diaria estándar es la dosificación necesaria para una concentración en nivel sanguíneo estable de la medicación que provee tratamiento efectivo, y después de esto el tratamiento se continúa con la dosificación diaria estándar o con una dosificación diaria inferior.

2. El modulador o agonista del receptor S1P para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el régimen de

carga es de tal manera que se alcanza niveles en sangre en estado de equilibrio del modulador o agonista del receptor S1P en menos de una semana.

3. Un modulador o agonista del receptor S1P para uso en un método para tratamiento de una enfermedad o trastorno autoinmune, en donde la dosificación diaria de dicho modulador o agonista del receptor S1P, el cual se 2 selecciona de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol en la forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable y del compuesto de la fórmula Vía

9H2R3a

(R2a)2N,C-CH2-

(^2

9H2

I

p=o

I

Rib

(ch2)7ch3 |Va

donde R2a es H, F?3a es OH, Xa es O, Ria y Ribson OH,

se incrementa gradualmente de 4 a 12 veces la dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P tal que se alcanza un estado de equilibrio de los niveles en sangre del modulador o agonista del receptor S1P en menos de una semana y en donde la dosificación diaria estándar es la dosificación necesaria para una concentración del nivel en sangre estable de la medicación que provee un tratamiento efectivo, y después de lo cual el tratamiento es continuado con la dosificación diaria estándar o con una dosificación inferior.

4. El modulador o agonista del receptor S1P de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 o reivindicación 3, en donde el periodo inicial de tratamiento es 4 días.

5. El modulador o agonista del receptor S1P de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el modulador o agonista del receptor S1P es 2-amino-2-[2-(4-octilfen¡l) etil]propano-1,3-diol en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y se administra, después del régimen de carga, a una dosificación diaria de.1 a.5 mg.

6. El modulador o agonista del receptor S1P para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la dosificación de carga de 1; 1.5 - 2; 2 - 3; y 3 - 4 veces la dosificación diaria estándar se utiliza en los días 1, 2, 3 y 4, respectivamente.

7. El modulador o agonista del receptor S1P para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde las dosis de aplicación del régimen de carga en los días 1, 2 y 3 son Vi; Vi; y % de la dosis de aplicación más alta del modulador o agonista del receptor S1P.

8. El modulador o agonista del receptor S1P para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la dosificación del modulador del receptor S1P es 2 - 5, 5 - 1, 1 - 15 y 15 - 2 mg durante el periodo inicial de 4 días.

9. El modulador o agonista del receptor S1P para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el régimen es

2.5 mg/5 mg/7.5 mg/1 mg durante los primeros 4 días y después de esto el tratamiento se continua después del periodo Inicial de 4 días con una terapia de mantenimiento a una dosificación diaria de 2.5 mg o 5 mg, o a una dosificación diaria inferior de.1 a.5 mg.

1. El modulador o agonista del receptor S1P para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde le régimen es

2.5 mg/5 mg/7.5 mg/1 mg durante los primeros 4 días y después de esto el tratamiento se continua después del periodo inicial de 4 días con una dosificación de.1 a.5 mg.

11. El modulador o agonista del receptor S1P para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el régimen es 5 mg/1 mg/15 mg/2 mg durante los primeros 4 días y después de esto el tratamiento es continuado después del periodo inicial de 4 días con una terapia de mantenimiento a una dosificación diaria de 2.5 o 5 mg.

12. El modulador o agonista del receptor S1P para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el modulador o agonista del receptor S1P es 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

13. El modulador o agonista del receptor S1P para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno autoinmune de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el modulador o agonista del receptor S1P es 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol.

14. El modulador o agonista del receptor S1P para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno autoinmune en un sujeto que así lo requiere de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la enfermedad o trastorno es esclerosis múltiple, lupus nefritis, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino o psoriasis.

15. Un kit para uso de acuerdo con la reivindicación 1 que contiene unidades diarias de medicación de un modulador o agonista del receptor S1P de dosificación diaria variable, con lo cual la dosificación diaria del modulador o agonista del receptor S1P para los 4 días iniciales del tratamiento es 1; 1.5 - 2; 2 - 3; y 3 - 4 veces la dosificación diaria estándar, respectivamente, y opcionalmente unidades para el tratamiento subsecuente con la dosificación diaria estándar del modulador o agonista del receptor S1P, o con una dosificación diaria inferior, y en donde la dosificación diaria estándar es la dosificación necesaria para una concentración del nivel en sangre estable de la medicación que provee tratamiento efectivo, en donde el modulador o agonista del receptor S1P es seleccionado de 2-amino-2-[2- (4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable y del compuesto de la fórmula Via

en donde R2a es H, R3a es OH, Xa es O, Ría y Rib son OH.

16. El kit de acuerdo con la reivindicación 15 para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el modulador o agonista del receptor S1P es 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol en forma libre o en una forma de sal 5 farmacéuticamente aceptable.