COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE LA COMBINACIÓN DE UNAGENTE ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDEO, UN AGENTE ADYUVANTE Y UN ANALGÉSICO ANTINEURÍTICO, CON EFECTO ANTINOCICEPTIVO.

La presente invención se relaciona con el campo técnico de la industria farmacéutica,

ya que tiene por objeto proporcionar una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio no esteroideo, como lo es el principio activo: MELOXICAM, un agente adyuvante, tal como el principio activo: MELATONINA y un analgésico antineurítico, tal como: vitaminas del complejo B (B1, B6 y B12), los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación, misma que está indicada para el tratamiento del dolor provocado por diversas etiologías, dolor de origen inflamatorio, neuropatía lumbar, neuropatía diabética, neuralgia del trigémino, neuralgia ciática.

La combinación de los agentes mencionados anteriormente producen un mayor efecto cuando son administrados en conjunto en una sola unidad de dosis a diferencia de cuando estos se administran de forma independiente, generando beneficios como: menores dosis administradas, mayor rapidez del efecto terapéutico y menores efectos colaterales, que pueden presentarse cuando se administran de manera independiente.

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE LA COMBINACIÓN DE UN AGENTE ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDEO, UN AGENTE ADYUVANTE Y UN ANALGÉSICO ANTINEURÍTICO, CON EFECTO ANTINOCICEPTIVO

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con el campo técnico de la industria farmacéutica, ya que tiene por objeto proporcionar una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio no esteroideo, como lo es el principio activo: MELOXICAM, un agente adyuvante, tal como el principio activo: MELATONINA y un analgésico antineurítico, tal como: VITAMINAS DEL COMPLEJO B (B1, B6 Y B12) , los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación, misma que está indicada para el tratamiento del dolor provocado por diversas etiologías, dolor de origen inflamatorio, neuropatía lumbar, neuropatía diabética, neuralgia del trigémino, neuralgia ciática. La combinación de los agentes mencionados anteriormente producen un mayor efecto cuando son administrados en conjunto en una sola unidad de dosis a diferencia de cuando estos se administran de forma independiente, generando beneficios como: menores dosis administradas, mayor rapidez del efecto terapéutico y menores efectos colaterales, que pueden presentarse cuando se administran de manera independiente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable, como tal, personal e intransferible, aunque comunicable. Dicha experiencia es única, irrepetible, y trascendente. En ella se conjugan mecanismos neurofisiológicos, psicológicos, de comportamiento y culturales. Definido así, el dolor es un problema multidimensional, psicofísico y sociocultural que trasciende al paciente, a la familia y a toda la sociedad. En 1979 La Organización Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, International Association for the Study of Pain) lo define como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a un daño tisular real o potencial que puede describirse en términos de la magnitud del daño. Hasta la fecha esta definición de dolor se considera la más adecuada, ya que presenta un cambio con respecto a las anteriores al introducir dos nuevos conceptos.

 Considera que el dolor no es sólo una respuesta sensorial al daño tisular, sino que está integrada además por componentes emocionales y subjetivos.  Puede producirse sin causa somática que lo justifique.

El dolor se inicia en los receptores especiales o nociceptores, que se encuentran repartidos por todo el cuerpo. Estos receptores transmiten la información en forma de impulsos nerviosos eléctricos que son enviados a la médula espinal a lo largo de las vía nerviosas y luego hacia el cerebro. En ocasiones la señal provoca una respuesta refleja al alcanzar la médula espinal, y es inmediatamente reenviada por los nervios motores hasta el punto original del dolor, provocando la contracción muscular. La señal del dolor llega al cerebro se procesa e interpreta como tal y se lleva la percepción consiente.

El dolor puede ser agudo o crónico, neoplásico o no neoplásico. Esta división tiene implicación en torno a la etiología, fisiopatología y sintomatología. Sin embargo, quizás de mayor importancia son los aspectos de tipo diagnóstico y terapéutico.

Hay diversas clasificaciones del dolor que difieren en función del autor, pero básicamente podemos definir las siguientes modalidades:

 Dolor agudo: es causado por estímulos nocivos desencadenados por heridas o enfermedades de la piel, estructuras somáticas profundas o vísceras, el dolor agudo se percibe de 0.1 segundos después del contacto con el estímulo doloroso; el impulso nervioso generado viaja hacia el sistema nervioso central a través de fibras de alta velocidad de conducción (Aδ) . Dura segundos,

minutos o incluso días; pero generalmente desparece cuando la afección que lo origina llega a término.  Dolor crónico: difiere del anterior en que persiste más allá del tiempo razonable para la curación de una enfermedad aguda, por lo que se le asocia a un proceso patológico crónico que provoca dolor continuo; se relaciona con las estructuras profundas del cuerpo; no está bien localizado y es capaz de producir un sufrimiento continuo e insoportable.  Dolor somático: es el que ocurre cuando un estímulo potencialmente dañino para la integridad física excita los receptores nociceptivos. Estrictamente debiera incluir el dolor originado en cualquier parte del cuerpo que no sean nervios o sistema nerviosos central, se usa este término para referirse al dolor

originado por los receptores que se encuentran en la piel, músculos y articulaciones, donde el dolor es bien localizado y específico.  Dolor neuropático: resulta de lesión o alteración crónica en vías nerviosas periféricas o centrales, pudiendo desarrollarse y persistir en ausencia de un estímulo nocivo evidente. Se caracteriza porque el síntoma se presenta como una sensación basal o quemante (disestesia) , con hiperalgesia o alodinia (percepción de cualquier estímulo como doloroso) .

 Dolor psicogénico: es el que ocurre cuando el individuo describe problemas psicológicos como ansiedad o depresión en términos de daño tisular,

verbalmente o a por su comportamiento. Si bien el daño puede o no existir, el problema central es la amplificación y distorsión de esos impulsos periféricos por el estado psicológico.

Para el alivio del dolor existen en la actualidad una gran variedad de agentes capaces 15 de producir un poderoso y selectivo efecto de inhibición de la neurotransmisión dolorosa, tanto a nivel preclínico en animales, como a nivel clínico en el hombre.

Los fármacos que producen analgesia pueden actuar en un nivel periférico y/o central, ya sea modulando o inhibiendo la síntesis de sustancias mediadoras de la inflamación. 20 Dentro de los fármacos analgésicos se encuentran los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) , que además de ser analgésicos, comparten propiedades antiinflamatorias y antipiréticas. La génesis de su analgesia se debe principalmente a la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas (PG´s) . Algunos AINEs tales como ketoprofeno, indometacina, aspirina, naproxeno e ibuprofeno son inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa tipo 1 (COX-1) , mientras que nimesulide, meloxicam, celecoxib y rofecoxib son inhibidores selectivos de ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2) . Otro mecanismo importante y principal en la generación de analgesia es la realizada por los opioides, específicamente la morfina y sus análogos. Estos analgésicos interactúan con receptores μ (mu) y K (Kapa) principalmente, y en los cuales también actúan ciertos péptidos endógenos, como las encefalinas, endorfinas y dinorfinas. Estos receptores serían los responsables de todos los efectos producidos por los fármacos opioides, y están ubicados en determinados sitios del sistema nervioso central y también en órganos periféricos. También se puede obtener analgesia bloqueando la transmisión del impulso nervioso,

a través de los anestésicos locales, o bien en forma irreversible al infiltrar alcohol o

fenol en el trayecto neural. Finalmente se deben considerar otros fármacos que, sin ser analgésicos propiamente dichos, disminuyen el dolor como producto de una acción sintomática sobre éste; es el caso de algunos vasodilatadores coronarios que suprimen el dolor anginoso y algunos anticonvulsivantes que alivian el dolor producido por daño neural. Con esta perspectiva se comenzaron a utilizar los fármacos antidepresivos en pacientes con dolor crónico asociado a depresión. Posteriormente se les utilizó en pacientes con dolor crónico, pero sin una enfermedad depresiva, con resultados terapéuticos excelentes.

Datos clínicos y experimentales soportan el potencial de combinar opioides con otros analgésicos como los AINEs, fármacos esteroideos con AINEs, estos con relajantes musculares (paracetamol-metocarbamol) o la combinación de estos tres: AINEs, esteroide y relajante muscular. Estas combinaciones han demostrado eficacia analgésica y en menor perfil de efectos adversos que cualquiera de los fármacos administrados por separado. Combinar fármacos que actúan a diferentes niveles con distintos mecanismos farmacológicos de acción, puede proporcionar beneficios potenciales como:

 Aumentar la eficacia analgésica, a través de la interacción sinérgica o aditiva.  Ampliar el espectro analgésico: los opioides reducen la selectividad a estímulos 20 independientes al dolor mientras que los fármacos adyuvantes disminuyen la selectividad a estímulos evocados por dolor.

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Habiendo descrito suficiente mi invención, considero como una novedad y por lo tanto reclamo como de mi exclusiva propiedad, lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica que comprende: la combinación sinérgica de,

a. un agente antiinflamatorio no esteroideo, donde el principio activo es MELOXICAM, el cual se encuentra en un rango de concentración de 3 mg a 8 mg por dosis;

b. un agente adyuvante, donde el principio activo es MELATONINA, el cual se encuentra en un rango de concentración de 3mg a 10 mg por dosis;

c. un analgésico antineurítico, el cuales es VITAMINAS DEL COMPLEJO B, específicamente VITAMINAS B1 (Tiamina) , B6 (Piridoxina) y B12 (Cianocobalamina) y se encuentran en un rango de concentración de Vitamina B1 (Tiamina) de 50 mg a 150 mg por dosis, Vitamina B6 (Piridoxina) de 50 mg a 150 mg por dosis y Vitamina B12 (Cianocobalamina) de 0.005 mg a 0.015 mg por dosis; y,

d. Al menos un excipiente farmacéutico aceptable.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación anterior, caracterizado porque: el MELOXICAM, la MELATONINA y las VITAMINAS B1 (Tiamina) , B6 (Piridoxina) y B12 (Cianocobalamina) , se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación.

3. La composición farmacéutica de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque: la concentración preferente utilizada de MELOXICAM es de 5 mg por unidad de dosis.

4. La composición farmacéutica de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque: la concentración preferente utilizada de MELATONINA es de 5 mg (dosis sub analgésica) por unidad de dosis.

5. La composición farmacéutica de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque: la concentración preferente utilizada de Vitamina B1 (Tiamina) es de 100 mg por unidad de dosis.

6. La composición farmacéutica de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque: la concentración preferente utilizada de Vitamina B6 (Piridoxina) es de 50 mg por unidad de dosis.

7. La composición farmacéutica de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque: la concentración preferente utilizada de Vitamina B12 (Cianocobalamina) es de 0.010 mg por unidad de dosis.

8. La composición farmacéutica de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque: está formulada en una sola unidad de dosificación para ser 15 administrada por vía oral en forma de tabletas, cápsulas o soluciones.

9. El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor; dolor de origen inflamatorio; neuropatía lumbar; neuropatía diabética; neuralgia del trigémino; y, neuralgia ciática.

DIBUJOS

102030405060 TIEMPO (Min)

Figura 1

Fase2

Control 3.1 5.6 10.0 17.8 Meloxicam, mg/kg, p.o.

Figura 2

% Antinocicepción *

DE30 4.3 (mg/kg, p.o.) *

*

*

Fase 2

Melatonina, mg/kg, p.o.

Figura 3

Fase 2

Complejo B (B1, B6 y B12, relaciòn 100:100:1) mg/kg, p.o Figura 4

Fase 2

Control 1.0, 1.4 2.0, 2.8 4.0, 5.6

Meloxicam, Melatonina, proporción (0.92:0.8) mg/kg, p.o.

Figura 5

Figura 6

Fase 2

Figura 7

Figura 8

% Antinocicepción

Fase 2

Control 0.7, 4.6 1.4, 9.1 2.8, 18.25.6, 36.5 Melatonina, Complejo B mg/kg, p.o.

Figura 9

Figura 10

Fase 2 60 *

% Antinocicepción

Meloxicam, Complejo B (B1, B6 y B12) , relaciòn 100:100:1, y Melatonina., mg/kg, p.o Figura 11

Figura 12