Cepas probióticas para su uso en mejorar el sistema nervioso entérico.

Cepa bacteriana seleccionada del grupo que consiste en:

- DN_156_0032 (CNCM I-4321 presentada el 19 de mayo de 2010)

- DN_121_0304 (CNCM I-4318 presentada el 19 de mayo de 2010),

- DN_116_047 (CNCM I-4317 presentada el 19 de mayo de 2010) y

- DN_154_0067 (CNCM I-4320 presentada el 19 de mayo de 2010)

Cepas probióticas para su uso en mejorar el sistema nervioso entérico Campo

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden cepas bacteriana ácido lácticas para su uso en modificar el sistema nervioso entérico. Tales composiciones son especialmente adecuadas para tratar y/o prevenir trastornos intestinales tales como estreñimiento y/o enfermedad del intestino irritable.

Antecedentes

El síndrome del intestino irritable (Sil) o colon espástico es un trastorno intestinal funcional caracterizado por dolor abdominal crónico, molestia, hinchazón y alteración de los hábitos intestinales en ausencia de cualquier causa orgánica detectable. En algunos casos se informó una inflamación intestinal leve. Puede predominar la diarrea o el estreñimiento, o pueden alternarse (clasificada como Sll-D, Sll-E, respectivamente). El Sil puede empezar después de una infección (post-infeccioso, SII-PI), un acontecimiento estresante en la vida o comienzo de la madurez sin ningún otro indicador médico. En Sil, las pruebas clínicas rutinarias no dan anomalías, aunque los intestinos pueden ser más sensibles a ciertos estímulos, tales como la prueba de inflado de globo.

El Sil es una afección muy común que afecta a aproximadamente el 15 % de la población en cualquier momento. Hay aproximadamente dos veces más mujeres que hombres con esta afección. El Sil es una fuente de dolor crónico, fatiga y otros síntomas, y aumenta los costes médicos de un paciente, y contribuye al absentismo laboral. Los investigadores han informado de que la alta prevalencia del Sil, conjuntamente con elevados costes, produce una enfermedad con un alto coste social. También se considera una enfermedad crónica y puede afectar espectacularmente la calidad de vida de una persona que la padece.

Una teoría importante sobre la causa de Sil se refiere al sistema nervioso entérico (SNE). El sistema nervioso entérico (SNE) es una subdivisión del sistema nervioso periférico (SNP) que controla directamente las funciones gastrointestinales (Gl) y está incorporado en el revestimiento del sistema gastrointestinal. Incluye neuronas eferentes, neuronas aferentes e interneuronas. El funcionamiento estructural y fisiológico del SNE se realiza por células de la glía (astrocitos). El SNE está organizado en dos plexos principales con funciones específicas funcionales.

El plexo mientérico, localizado entre el músculo longitudinal y circular, contiene neuronas que participan principalmente en el control de la motilidad intestinal. Mediante los músculos intestinales, las neuronas eferentes o motoras controlan la perístasis y el procesamiento del contenido intestinal. Las neuronas motoras que controlan la motilidad están compuestas de dos clases principales:

Neuronas mientéricas excitadoras que liberan acetilcolina (denominadas neuronas inmunorreactivas para colina acetiltransferasa (ChAT-IR o ChAT o neuronas ChAT o nervios ChAT) y/o sustancia P (SP) para las contracciones, y

Neuronas mientéricas inhibidoras que liberan óxido nítrico (identificadas como neuronas para óxido nítrico sintasa (NOS-IR)) y/o péptido intestinal vasoactivo (VIP) para la relajación.

La colina acetiltransferasa EC 2.3.1.6 es una enzima que se sintetiza dentro del cuerpo de una neurona y se transfiere a la terminación nerviosa. La función de ChAT es unir acetil-CoA con colina, produciendo la formación de la acetilcolina neurotransmisora. Experimentalmente, el efecto sobre la producción de acetilcolina se extrapola de la determinación del número de neuronas ChAT, normalmente un aumento en el número de nervios ChAT es indicativo

de un aumento de acetilcolina.

El plexo submucoso, localizado entre el músculo circular y la mucosa, contiene neuronas que participan principalmente en el control de funciones de la barrera epitelial intestinal (BEI), tales como la permeabilidad paracelular. En particular, la activación de neuronas entéricas en el plexo submucoso disminuye la permeabilidad paracelular, mediante la liberación de VIP, mientras que la acetilcolina (Ach) aumenta la permeabilidad paracelular, estableciendo la base de un 'ajuste' preciso de la permeabilidad de la BEI por el SNE. Así, con referencia al control neuronal de la permeabilidad paracelular, el aumento de la liberación de VIP por neuronas submucosas aumenta la integridad de la BEI, mientras que el aumento de las neuronas ChAT del plexo submucoso disminuye la resistencia de BEI.

Aunque actualmente no hay cura para el Sil, hay tratamientos que intentan aliviar síntomas, que incluyen ajustes dietéticos, medicación e intervenciones psicológicas.

Se informa que los probióticos, en particular cepas bacterianas ácido lácticas, son beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de Sil. Ejemplos de tales divulgaciones son los documentos WO 27/3623, WO 3/1297 y WO 29/88. Sin embargo, las cepas bacterianas se seleccionan para su efecto sobre el sistema inmunitario, sobre

la permeabilidad intestinal o sobre la microbiota intestinal y no para su efecto en mejorar la función del SNE. El documento WO 28/64489 desvela el uso de probióticos para bloquear una corriente de potasio dependiente de calcio de conductancia intermedia que produce un efecto antiinflamatorio. El documento WO 27/132359 desvela el uso de Lactobacillus y un agonista de receptores de cannabinoides y/o un antagonista de receptores de opioides en relación con la percepción de dolor. El documento WO 26/32542 desvela el uso de Lactobacillus para fines analgésicos. Kamm y col., 24, Neurogastrointest. Motil 16: 53-6 desveló los efectos de S. boulardii sobre la disminución de calbindina-28 k (CALB), pero no sobre otros marcadores neuronales del yeyuno de cerdo. Metugriachuk y col., 26, Rejuvenation Res. 9: 342-345 desvelan que una preparación simbiótica sobre la motilidad del intestino delgado y grueso en ratas Wistar ancianas aumentó significativamente la actividad mioeléctrica del intestino delgado y colon, un aumento de la expresión de ARNm de VIP, pero no tuvo efecto significativo sobre la concentración de VIP.

Por tanto, se necesita más investigación sobre cepas individuales de bacterias probióticas con un efecto beneficioso sobre el SNE para su uso en Sil, estreñimiento y/u otros trastornos.

Resumen de la invención

Los inventores emplearon un nuevo sistema modelo para cribar y seleccionar cepas de bacterias ácido lácticas y bifidobacterias que tiene un efecto mejorado sobre el sistema nervioso entérico (SNE). Este modelo contiene una (mono)capa de células epiteliales intestinales de carcinoma de colon humano y, sobre el lado basolateral de la monocapa, una mezcla de un cultivo primario de células del sistema nervioso entérico que incluyen neuronas del plexo mientérico y submucoso. Usando este modelo, los efectos de los componentes de calidad alimentaria, en particular cepas de bacterias ácido lácticas y bifidobacterias, sobre el SNE podrían evaluarse midiendo los efectos de la adición apical o luminal de estos componentes sobre la expresión de péptido vaso-intestinal (VIP) y/o nervios que liberan ChAT sobre el lado basolateral.

Por tanto, este modelo permitió cribar y seleccionar nuevas cepas de bacterias ácido lácticas y bifidobacterias para su uso en mejorar la función del sistema nervioso entérico. Tales cepas mejoran la motilidad y perístasis intestinal. Con algunas cepas, el tiempo de tránsito intestinal puede reducirse, que puede tratar algunas afecciones tales como estreñimiento. Con algunas cepas, el tiempo de tránsito intestinal puede aumentarse, que puede tratar algunas afecciones tales como diarrea. Las cepas que aumentan VIP también mejoran la integridad de la barrera epitelial intestinal. Tales cepas son en particular útiles y más eficaces que las cepas existentes en la prevención y/o tratamiento de Sil y/o estreñimiento y otros trastornos asociados a una disminución de la función del SNE.

El aumentar el fenotipo colinérgico, en particular la expresión de neuronas ChAT, es de interés terapéutico en patologías del tubo Gl asociadas a la inhibición del tránsito colónico. El uso de bacterias ácido lácticas o bifidobacterias seleccionadas por tener un elevado efecto sobre la potenciación de la expresión colinérgica, es decir, ChAT, en neuronas es de interés terapéutico para pacientes estreñidos, y pacientes que padecen Sll-E. Por tanto, un grupo de cepas de bacterias ácido lácticas o bifidobacterias de la presente invención aumenta ventajosamente el número de nervios ChAT, que es indicativo de un efecto mejorado sobre la motilidad intestinal, y especialmente es beneficioso para pacientes con Sil, en particular pacientes con Sll-E, y pacientes que padecen estreñimiento. Este grupo se denomina el grupo... [Seguir leyendo]

1. Cepa bacteriana seleccionada del grupo que consiste en:

- DN_156_32 (CNCM 1-4321 presentada el 19 de mayo de 21)

- DN_121_34 (CNCM 1-4318 presentada el 19 de mayo de 21),

- DN_116_47 (CNCM 1-4317 presentada el 19 de mayo de 21) y

- DN_154_67 (CNCM I-432 presentada el 19 de mayo de 21)

2. Composición que comprende al menos una cepa de la reivindicación 1.

3. Composición que comprende:

- al menos una cepa bacteriana seleccionada del grupo que consiste en las siguientes cepas:

- DN_116_47 (CNCM 1-4317 presentada el 19 de mayo de 21),

- DN_154_67 (CNCM I-432 presentada el 19 de mayo de 21), y

- DN_119_118 (CNCM 1-4279 presentada el 25 de febrero de 21); y

- al menos una cepa bacteriana seleccionada del grupo que consiste en las siguientes cepas:

- DN_173_1 (CNCM I-2494 presentada el 2 de junio de 2),

- DN_156_32 (CNCM 1-4321 presentada el 19 de mayo de 21),

- DN_156_7 (CNCM 1-2219 presentada el 31 de mayo de 1999), y

- DN_121_34 (CNCM 1-4318 presentada el 19 de mayo de 21).

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en la que la composición es una composición nutricional, un producto nutricéutico o farmacéutico, un suplemento nutricional o un alimento médico.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en la que la composición es un producto lácteo, un alimento infantil, una leche de inicio o una leche de continuación.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la que la composición es un producto lácteo fermentado.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la que la composición comprende al menos 15, preferiblemente al menos 1x16, ufe de al menos una cepa bacteriana seleccionada del grupo que consiste en ¡adobadlos y bifidobacterias por g de peso seco.