Remedio o medicamento preventivo para la artritis.

Una composición farmacéutica que comprende un activador de la guanil ciclasa B (GC-B) para su uso en

(a) la inhibición de la artritis,

en donde la artritis es inhibida mediante la activación de GC-B; o

(b) la inhibición de la degeneración del cartílago articular en la osteoartritis mediante el aumento del crecimiento de los condrocitos articulares, en donde dicho crecimiento se incrementa mediante la activación de GC-B, en donde el activador de GC-B es un péptido natriurético tipo C (CNP) o un derivado del mismo, en donde el CNP se selecciona del grupo que consiste en CNP-22 del SEQ ID NO: 1 y CNP-53 del SEQ ID NO: 2, y en donde el derivado se selecciona del grupo que consiste en un péptido activador de GC-B que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 1 en la que de 1 a 10 aminoácidos son sustituidos, suprimidos, o añadidos y que tiene una actividad de activación de GC-B y un péptido activador de GC-B que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 2 en la que los aminoácidos 1 a 10 son sustituidos, suprimidos, o añadidos y que tiene una actividad de activación de GC-B.

Remedio o medicamento preventivo para la artritis

Campo Técnico La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un activador de la guanil ciclasa B (GC-B) para su uso en (a) la inhibición de la artritis, en donde la artritis es inhibida mediante la activación de GC-B; o (b) la inhibición de la degeneración del cartílago articular en la osteoartritis mediante el aumento del crecimiento de los condrocitos articulares, en donde dicho crecimiento se incrementa mediante la activación de GC-B, en donde el activador de GC-B es un péptido natriurético tipo C (CNP) o un derivado del mismo, en donde el CNP se selecciona del grupo que consiste en CNP-22 del SEQ ID NO: 1 y CNP-53 del SEQ ID NO: 2, y en donde el derivado se selecciona del grupo que consiste en un péptido activador de GC-B que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 1 en la que de 1 a 10 aminoácidos son sustituidos, suprimidos,

o añadidos y que tiene una actividad de activación de GC-B y un péptido activador de GC-B que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 2 en la que de 1 a 10 aminoácidos son sustituidos, suprimidos,

o añadidos y que tiene una actividad de activación de GC-B. Además, la invención se refiere al uso de un activador de la guanil ciclasa B (GC-B) para la preparación de una composición farmacéutica para

(a) la inhibición de la artritis, en donde la artritis es inhibida mediante la activación de GC-B; o (b) la inhibición de la degeneración de cartílago articular en la osteoartritis mediante el aumento del crecimiento de los condrocitos articulares, en donde dicho crecimiento se incrementa mediante la activación de GC-B,

en donde el activador de GC-B es un péptido natriurético tipo C (CNP) o un derivado del mismo, en donde el CNP se selecciona del grupo que consiste en CNP-22 del SEQ ID NO: 1 y CNP-53 del SEQ ID NO: 2, y en donde el derivado se selecciona del grupo que consiste en un péptido activador de GC-B que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 1 en la que de 1 a 10 aminoácidos son sustituidos, suprimidos, o añadidos y que tiene una actividad de activación de GC-B y un péptido activador de GC-B que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 2 en la que de 1 a 10 aminoácidos son sustituidos, suprimidos, o añadidos y que tiene una actividad de activación de GC-B. La presente invención también se refiere a una combinación de un activador de GC-B y un inhibidor de la ciclooxigenasa para su uso en la inhibición de la artritis, en donde la artritis es inhibida mediante la activación de GC-B y en donde el activador de GC-B es un péptido natriurético tipo C (CNP) o un derivado del mismo, en donde el CNP se selecciona del grupo que consiste en CNP-22 del SEQ ID NO: 1 y CNP-53 del SEQ ID NO: 2, y en donde el derivado se selecciona del grupo que consiste en un péptido activador de GC-B que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 1 en la que de 1 a 10 aminoácidos son sustituidos, suprimidos, o añadidos y que tiene una actividad de activación de GC-B y un péptido activador de GC-B que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 2 en la que de 1 a 10 aminoácidos son sustituidos, suprimidos, o añadidos y que tiene una actividad de activación de GC-B. La descripción se refiere en términos generales a un agente un agente terapéutico o profiláctico para la artritis, particularmente la osteoartritis y tipos similares de enfermedades artríticas, o un agente para promover el crecimiento de condrocitos articulares, o un método para inhibir la artritis o un método para promover el crecimiento de condrocitos articulares, utilizando un activador de la guanil ciclasa B (referido más adelante como "GC-B") . La invención se refiere adicionalmente a un método para escrutar un agente terapéutico para la artritis o un promotor del crecimiento de condrocitos utilizando la actividad de GC-B como indicación.

Técnica Anterior

La artritis es una enfermedad inflamatoria de las articulaciones, y la artritis reumatoide y la osteoartritis (o osteoartrosis) son trastornos artríticos prevalentes.

Se considera que la artritis reumatoide es una enfermedad autoinmunitaria, acompañada de dolor articular, rigidez e hinchazón, y a medida que la enfermedad progresa, puede conducir con frecuencia a la degeneración de las superficies del cartílago articular de manera similar a la osteoartritis, dando como resultado la destrucción severa del hueso y del cartílago articular.

La osteoartritis es una enfermedad degenerativa del cartílago articular que se produce con frecuencia en personas de edad avanzada. La osteoartritis (OA) implica destrucción del cartílago y cambio proliferativo en el hueso y el cartílago resultantes de la degeneración de los componentes articulares, dando como resultado el cambio una artritis secundaria (p. ej., sinovitis) . La osteoartritis se produce principalmente en articulaciones que cargan peso, tales como las articulaciones de las rodillas, los codos, y las caderas (Virchows Arch 1996; 260:521-663) , y menos frecuentemente en articulaciones que no cargan peso, tales como las articulaciones del hombro/codo y manos. Además, se ha identificado artrosis temporomandibular con condiciones similares en la articulación temporomandibular (J Orofac Pain 1999; 13 (4) : 295-306) .

Se sabe que las proteínas de la matriz, que son la entidad funcional del cartílago, son reducidas, y el número de condrocitos disminuye en la osteoartritis (Arth Rheum 2002; 46 (8) : 1986-1996) . Sin embargo, debido a la carencia de vasos sanguíneos distribuidos en el tejido del cartílago, el pequeño número de condrocitos que están altamente diferenciados, el pequeño número de células precursoras de cartílago, y el lento recambio de la matriz de cartílago, el cartílago tiene una capacidad de autorreproducción demasiado baja para asegurar la recuperación espontánea a partir de las disminuciones de la matriz articular del cartílago y de los condrocitos en la osteoartritis (Novartis Found. Symp. 2003; 249:2-16) . Además, en la osteoartritis, la artritis se produce simultáneamente a la degeneración del cartílago, dando paso a dolor en la articulación (J Rheumatol 2001; 28 (6) : 1330-1337) .

Los ejemplos de los agentes terapéuticos/profilácticos referidos para la artritis, tales como la artritis reumatoide y la osteoartritis, incluyen, por ejemplo, un inhibidor de la proteína tirosina quinasa (Publicación de la Patente Japonesa (Kohyo) Núm. 11-512708A (1999) ) , derivados de N-acil-2-glucosamina (Publicación de la Patente Japonesa (Kohyo) Núm. 2004-507490A) , y derivados de quinolina/quinazolina (Publicación de la Patente Japonesa (Kokai) Núm. 9169646A (1997) ) . Además, los agentes terapéuticos convencionales actuales para la osteoartritis que se han utilizado ampliamente son analgésicos antiinflamatorios orales o ácido hialurónico y preparaciones de esteroides adrenocorticales para inyección intra-articular, que alivian todos el dolor de la articulación, y esto significa que se requieren fármacos que tengan un efecto inhibidor de la degeneración del cartílago articular (Decision Base 7, 2002) .

La guanil ciclasa (GC) es una proteína de membrana perteneciente a la familia de enzimas que cataliza la síntesis del segundo mensajero GMPc a partir de GTP, y los ejemplos incluyen GC-A, GC-B, ..., y GC-F. La GC-B se encuentra principalmente en las células endoteliales vasculares, y se cree que están implicadas en la relajación de la musculatura lisa. Se sabe que un péptido natriurético (NP) activa GC. Los NP se dividen en ANP (péptido natriurético atrial) , BNP (péptido natriurético cerebral) y CNP (péptido natriurético tipo C) , y se piensa que exhiben actividad biológica elevando el nivel de GMPc intracelular a través de dos receptores conjugados a guanil ciclasa (NPR-A para ANP y BNP, y NPR-B para CNP) (Ann Rev Biochem 1991; 60: 229-255) .

El NPR-C no es un receptor conjugado a guanil ciclasa y se cree que es un receptor de aclaramiento para los NP no implicados en la transducción de la señal (Science, 1987; 238:675-678) . Sin embargo, en un sistema por medio del cual se induce la producción de prostaglandina E2 (PGE2) por medio de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) cuando se estimulan macrófagos de médula ósea de ratón con lipopolisacárido (LPS) , se ha informado de que ANP y CNP muestran un efecto inhibidor sobre la producción de PGE2 disminuyendo los niveles de AMPc intracelular a través de NPR-C, y esto sugiere la implicación de NPR-C en la transducción de la señal de los NP (Endocrinology 2002; 143 (3) : 846-852) . El informe describe que el ANP exhibe un efecto inhibidor de más de aproximadamente 70% sobre el aumento de la producción de PGE2 a través de la estimulación... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un activador de la guanil ciclasa B (GC-B) para su uso en

(a) la inhibición de la artritis, en donde la artritis es inhibida mediante la activación de GC-B; o

(b) la inhibición de la degeneración del cartílago articular en la osteoartritis mediante el aumento del crecimiento de los condrocitos articulares, en donde dicho crecimiento se incrementa mediante la activación de GC-B, en donde el activador de GC-B es un péptido natriurético tipo C (CNP) o un derivado del mismo, en donde el CNP se selecciona del grupo que consiste en CNP-22 del SEQ ID NO: 1 y CNP-53 del SEQ ID NO: 2, y en donde el derivado se selecciona del grupo que consiste en un péptido activador de GC-B que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 1 en la que de 1 a 10 aminoácidos son sustituidos, suprimidos, o añadidos y que tiene una actividad de activación de GC-B y un péptido activador de GC-B que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 2 en la que los aminoácidos 1 a 10 son sustituidos, suprimidos, o añadidos y que tiene una actividad de activación de GC-B.

2. El uso de un activador de la guanil ciclasa B (GC-B) para la preparación de una composición farmacéutica para

(a) la inhibición de la artritis, en donde la artritis es inhibida mediante la activación de GC-B; o

(b) la inhibición de la degeneración de cartílago articular en la osteoartritis mediante el aumento del crecimiento de los condrocitos articulares, en donde dicho crecimiento se incrementa mediante la activación de GC-B, en donde el activador de GC-B es un péptido natriurético tipo C (CNP) o un derivado del mismo, en donde el CNP se selecciona del grupo que consiste en CNP-22 del SEQ ID NO: 1 y CNP-53 del SEQ ID NO: 2, y en donde el derivado se selecciona del grupo que consiste en un péptido activador de GC-B que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 1 en la que de 1 a 10 aminoácidos son sustituidos, suprimidos, o añadidos y que tiene una actividad de activación de GC-B y un péptido activador de GC-B que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 2 en la que de 1 a 10 aminoácidos son sustituidos, suprimidos, o añadidos y que tiene una actividad de activación de GC-B.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde el activador de GC-B es una combinación de un CNP o un derivado del mismo como se define en la reivindicación 1 o 2 y al menos un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.

4. La composición farmacéutica o el uso de la reivindicación 3, en donde el fármaco antiinflamatorio no esteroideo es un inhibidor de la ciclooxigenasa.

5. Una combinación de un activador de GC-B y un inhibidor de la ciclooxigenasa para su uso en la inhibición de la artritis, en donde la artritis es inhibida mediante la activación de GC-B y en donde el activador de GC-B es un péptido natriurético tipo C (CNP) o un derivado del mismo, en donde el CNP se selecciona del grupo que consiste en CNP-22 del SEQ ID NO: 1 y CNP-53 del SEQ ID NO: 2, y en donde el derivado se selecciona del grupo que consiste en un péptido activador de GC-B que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 1 en la que de 1 a 10 aminoácidos son sustituidos, suprimidos, o añadidos y que tiene una actividad de activación de GC-B y un péptido activador de GC-B que tiene la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 2 en la que de 1 a 10 aminoácidos son sustituidos, suprimidos, o añadidos y que tiene una actividad de activación de GC-B.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, el uso de la reivindicación 4, o la combinación de la reivindicación 5, en donde el inhibidor de la ciclooxigenasa se selecciona del grupo que consiste en indometacina, ibuprofeno, piroxicam, ácido salicílico, diclofenaco, cetoprofeno, y naproxeno.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, 3, 4 o 6, el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4

o 6, o la combinación de la reivindicación 5 o 6, en donde la artritis es la osteoartritis.

8. La composición farmacéutica, el uso o la combinación de la reivindicación 7, en donde la osteoartritis es osteoartritis de articulaciones que cargan peso o articulaciones que no cargan peso.

9. La composición farmacéutica, el uso o la combinación de la reivindicación 8, en donde la osteoartritis es

(a) gonartrosis degenerativa;

(b) coxartrosis degenerativa; o

(c) artrosis temporomandibular.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, 3, 4 o 6, el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 o 6, o la combinación de la reivindicación 5 o 6, en donde la artritis está causada por

(a) artritis reumatoide; o

(b) osteoartritis.

11. Un método para escrutar un promotor del crecimiento de condrocitos articulares, que comprende

(a) preparar células cultivadas que expresan GC-B o células de condrocitos articulares;

(b) cultivar las células en presencia de un agente candidato; y

(c) escrutar los agentes candidatos para determinar la capacidad de promover el crecimiento de condrocitos articulares utilizando como indicación la diferencia entre la actividad de GC-B celular en presencia y ausencia del agente candidato.

12. El método de la reivindicación 11, en donde la actividad GC-B se determina como una cantidad de GMPc intracelular producido.

13. Un método para escrutar un promotor del crecimiento de condrocitos articulares que comprende

(a) preparar una línea celular cultivada que ha sido forzada a expresar GC-B

(b) cultivar la línea celular en presencia o ausencia de un agente candidato;

(c) determinar la cantidad de GMPc intracelular producido; y

(d) escrutar los agentes candidatos para determinar la capacidad de promover el crecimiento de condrocitos articulares utilizando como indicación las cantidades de GMPc intracelular producido en presencia y ausencia del agente candidato.

14. Un método para escrutar un agente terapéutico para la osteoartritis, la artritis reumatoide u otra artritis que comprende

(a) preparar células cultivadas que expresan GC-B, o células de condrocitos articulares;

(b) cultivar las células en presencia de un agente candidato; y

(c) escrutar los agentes candidatos para determinar un agente capaz de tratar la osteoartritis, la artritis reumatoide u otra artritis utilizando como indicación la diferencia entre la actividad de GC-B celular en presencia

o ausencia de un agente candidato.

15. El método de la reivindicación 14, en donde la actividad GC-B se determina como una cantidad de GMPc intracelular producido.

16. Un método para escrutar un agente terapéutico para la osteoartritis, la artritis reumatoide u otra artritis, que comprende

(a) preparar una línea celular cultivada que ha sido forzada a expresar GC-B;

(b) cultivar la línea celular en presencia o ausencia de un agente candidato;

(c) determinar la cantidad de GMPc intracelular producido; y

(d) escrutar los agentes candidatos a un agente capaz de tratar la osteoartritis, la artritis reumatoide u otra artritis utilizando como indicación la diferencia entre las cantidades de GMPc intracelular producido en presencia y ausencia del agente candidato.