Composiciones y métodos quimioprotectores.

2,2'-Ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para su uso en la mitigación o prevención de neuropatía inducida por quimioterapia intermitente en un sujeto.

Composiciones y métodos quimioprotectores

Campo de la invención El campo comprende productos farmacéuticos y tratamientos farmacéuticos, incluyendo, por ejemplo, (i) métodos de administración de compuestos quimioprotectores y agentes quimioterápicos; (ii) formulaciones que comprenden compuestos quimioprotectores y/o agentes quimioterápicos; (iii) dispositivos de suministro que contienen compuestos y/o formulaciones; y (iv) métodos de uso de formulaciones y dispositivos para tratar a sujetos que lo necesitan. Además se dan a conocer y se reivindican composiciones y métodos para mitigar o prevenir una forma novedosa de neuropatía periférica inducida por quimioterapia.

Antecedentes de la invención La terapia anticancerígena, tal como la administración de agentes quimioterápicos, está asociada con acontecimientos adversos incluyendo toxicidades inducidas por quimioterapia. Las toxicidades asociadas con quimioterapia incluyen, por ejemplo, neurotoxicidad, nefrotoxicidad, ototoxicidad, reacciones alérgicas o de hipersensibilidad, toxicidad hepática, mielosupresión, así como otras toxicidades.

Las toxicidades inducidas por quimioterapia pueden desviar materialmente o limitar los posibles beneficios para el paciente que se somete a tratamiento. A modo de ejemplo no limitativo, toxicidad asociada con quimioterapia puede dar como resultado retrasos del tratamiento, interrupciones del tratamiento, modificaciones de la dosis, modificaciones del calendario de dosificación, o incluso cese completo del tratamiento. Por tanto, además de sus efectos farmacológicos adversos, el desarrollo de toxicidades inducidas por quimioterapia puede limitar o reducir la eficacia del tratamiento primario del cáncer del paciente o descartarla completamente. El cese, la interrupción o retrasos en el tratamiento del paciente, o la reducción de la dosificación de terapia quimioterápica, por ejemplo, pueden ser perjudiciales para las probabilidades de un sujeto de supervivencia a largo plazo o control del cáncer, dado que la interrupción, el retraso, la reducción de la dosis o el cese de la quimioterapia pueden permitir la progresión del cáncer dentro del sujeto. En algunos casos, se reconoce que estas toxicidades inducidas por quimioterapia pueden ser tan graves y/o prolongadas que son potencialmente mortales de manera inmediata, o mortales, para el paciente.

Actualmente, hay aproximadamente veinte clases reconocidas de agentes quimioterápicos aprobados por la FDA. Estas clasificaciones son generalizaciones basadas o bien en una estructura común compartida por los agentes particulares (es decir, clases basadas en la estructura) o bien en un (os) mecanismo (s) de acción identificado (s) común/comunes de los agentes particulares (es decir, clases basadas en el mecanismo) ; en muchos casos estas clasificaciones identifican los mismos compuestos mediante diferentes enfoques de clasificación. Las clases basadas en la estructura de agentes quimioterápicos incluyen, por ejemplo: fluropirimidinas; nucleósidos de pirimidina; purinas; antifolatos, análogos de platino; agentes alquilantes electrófilos; antraciclinas/antracenodionas; podofilotoxinas; camptotecinas; hormonas y análogos hormonales; enzimas, proteínas y anticuerpos, alcaloides de la vinca, taxanos y epotilonas.

Las clases basadas en el mecanismo de agentes quimioterápicos incluyen, por ejemplo: agentes antihormonales; agentes antimicrotúbulos, agentes alquilantes (clásicos y no clásicos) , antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa, antivirales y diversos agentes citotóxicos y citostáticos.

Se han usado agentes quimioterápicos de taxano para tratar a sujetos con cáncer de mama, ovarios, pulmón, vejiga y esófago, entre otros. Los representantes de taxanos incluyen paclitaxel, incluyendo, sin limitación, por ejemplo, taxol, abraxano y similares y análogos de los mismos, incluyendo, sin limitación, formas poliglutamiladas de paclitaxel (Xyotax™) , paclitaxel liposómico (Tocosol™) y docetaxel y análogos y formulaciones de los mismos. Sin embargo, la administración de taxanos, por ejemplo, está comúnmente limitada debido al desarrollo de toxicidades graves y potencialmente mortales. En particular, el uso clínico de taxanos con frecuencia implica retraso, modificación o abandono del uso debido a toxicidades inducidas por quimioterapia incluyendo trastornos tóxicos de sistemas nerviosos periféricos (incluyendo neuropatía periférica inducida por quimioterapia) que da como resultado entumecimiento, ardor, dolor, parestesias, disestesias, pérdida sensorial, debilidad, parálisis, artralgia, mialgia, así como otras toxicidades y acontecimientos adversos (incluyendo, por ejemplo, hepatotoxicidad y mielosupresión) .

Se han usado agentes quimioterápicos de análogos de platino para tratar a sujetos con cáncer de pulmón, cabeza, cuello, ovarios, esófago, vejiga, testículos y otros cánceres. A modo de ejemplo no limitativo, la valencia del ligando de platino contenido en el mismo puede ser platino II o platino IV. Los medicamentos de platino o compuestos de platino de la presente invención incluyen, de una manera no limitativa, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, satraplatino y derivados de los mismos. Como los taxanos y otros fármacos quimioterápicos, los análogos de platino están asociados con varias toxicidades, incluyendo nefrotoxicidad, supresión de la médula ósea, neurotoxicidad, náuseas, vómitos y otros.

La amifostina (Ethyol®) y 2-mercapto-etano-sulfonato de sodio son agentes citoprotectores aprobados por la FDA para su uso en la prevención y la mitigación de acontecimientos adversos asociados con agentes quimioterápicos. La amifostina está actualmente aprobada para ayudar a prevenir la nefrotoxicidad inducida por cisplatino. Sin embargo, de manera problemática, se ha observado que la administración de amifostina da como resultado un aumento de los efectos adversos intrínsecos, tales como náuseas, vómitos e hipotensión grave y no se ha mostrado que reduzca o prevenga la neurotoxicidad. El 2-mercapto-etano-sulfonato de sodio, también conocido como mesna, se usa para ayudar a prevenir la toxicidad hemorrágica en el tracto uroepitelial (por ejemplo, principalmente uréteres, uretra y vejiga) asociada con la administración de quimioterapia con oxazafosforinas, particularmente ifosfamida y, menos comúnmente, ciclofosfamida. Se ha observado que la administración de mesna, incluso a voluntarios sanos, da como resultado diversos acontecimientos adversos asociados con quimioterapia adversa incluyendo, por ejemplo, náuseas, vómitos, hipotensión, dolor y diarrea. Véase, por ejemplo, Physicians Desk Reference (PDR) y American Hospital Formular y Service (AHFS) .

Sigue existiendo una necesidad no satisfecha de agentes quimioprotectores y composiciones y métodos de su administración que puedan reducir, prevenir, mitigar y/o retrasar de manera óptima toxicidades inducidas por quimioterapia, y que además no den como resultado ni la adición ni el aumento de efectos adversos médicamente no aceptables que puedan de lo contrario limitar o interferir con la seguridad y utilidad del agente quimioprotector en los sujetos.

Las propiedades ideales de un agente quimioprotector, composición y/o régimen incluyen: (i) reducción, prevención, mitigación y/o retraso máximos en la aparición de toxicidades inducidas por quimioterapia (e interrupciones del tratamiento, retrasos o modificaciones de la dosis asociados debido a tales toxicidades) ; (ii) una ausencia de interferencia con la actividad antitumoral y ausencia de desensibilización del tumor frente a efectos citotóxicos de la quimioterapia; (iii) un perfil de seguridad que sea médicamente aceptable; (iv) aprovechamiento de mecanismos bioquímicos y farmacológicos para reducir, prevenir, mitigar y/o retrasar la toxicidad asociada con quimioterapia; y

(v) aumentos en el índice quimioterápico permitiendo aumentos de la dosis, frecuencia y/o duración del tratamiento con quimioterapia primario. Si un agente quimioprotector puede aumentar el índice terapéutico de un fármaco, composición y/o régimen de quimioterapia activo, pero por lo demás tóxico, puede conducir a un beneficio significativo para el sujeto aumentando la tasa de respuesta tumoral, aumentando el tiempo hasta la progresión tumoral y la supervivencia global del paciente.

El inventor dio a conocer anteriormente el uso de, por ejemplo, 2, 2’-ditio-bis-etano-sulfonato y otros ditioéteres: (i) para prevenir y disminuir la nefrotoxicidad (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 5.789.000; 5.866.169; 5.866.615; 5.866.617; 5.902.610) y (ii) para aumentar el índice terapéutico de agentes antineoplásicos (véase, por ejemplo, la patente estadounidense... [Seguir leyendo]

1. 2, 2’-Ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la mitigación o prevención de neuropatía inducida por quimioterapia intermitente en un sujeto.

2. 2, 2’-Ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 1, y además para su uso en la mitigación o prevención de neuropatía inducida por quimioterapia acumulativa en dicho sujeto.

3. 2, 2’-Ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en donde dicha quimioterapia comprende tratamiento con uno o más agentes quimioterápicos seleccionados del grupo que consiste en: fluropirimidinas; nucleósidos de pirimidina; nucleósidos de purina; antifolatos, complejos de platino; antraciclinas/antracenodionas; epipodofilotoxinas; camptotecinas; hormonas; complejos hormonales; agentes antihormonales; enzimas, proteínas, péptidos, anticuerpos monoclonales, y anticuerpos policlonales; alcaloides de la vinca; taxanos; epotilonas; agentes antimicrotúbulos; agentes alquilantes; antimetabolitos; inhibidores de la topoisomerasa; antivirales; y diversos agentes citotóxicos y citostáticos.

4. 2, 2’-Ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 3, en donde dichos agentes quimioterápicos se seleccionan de complejos de platino y taxanos.

5. 2, 2’-Ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 3 ó 4, en donde dichos complejos de platino se seleccionan del grupo que consiste en: cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, satraplatino y derivados y análogos de los mismos.

6. 2, 2’-Ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde dichos medicamentos de taxano se seleccionan del grupo que consiste en: docetaxel, paclitaxel, formas poliglutamiladas de paclitaxel, paclitaxel liposómico y derivados y análogos de los mismos.

7. 2, 2’-Ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el diagnóstico y tratamiento de dicha forma intermitente de neuropatía se realiza entregando un cuestionario al sujeto, preferiblemente el cuestionario de neuropatía periférica (PNQ©) , por el médico encargado, o de manera concurrente usando ambos enfoques.

8. 2, 2’-Ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicha sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en: una sal de monosodio, una sal de disodio, una sal de sodio y potasio, una sal de dipotasio, una sal de monopotasio, una sal de calcio, una sal de magnesio, una sal de amonio y una sal de manganeso.

9. 2, 2’-Ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es 2, 2’-ditio-bisetano-sulfonato de disodio.

10. 2, 2’-Ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la dosis de 2, 2’-ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, oscila entre aproximadamente 14 g/m2 y aproximadamente 22 g/m2, y es preferiblemente de aproximadamente 18, 4 g/m2.

11. 2, 2’-Ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para mitigar o prevenir la forma intermitente de neuropatía inducida por quimioterapia en un sujeto con cáncer de pulmón, preferiblemente carcinoma de pulmón de células no pequeñas, tratado con medicamentos de quimioterapia de taxano y platino.

12. 2, 2’-Ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para mitigar o prevenir la forma intermitente de neuropatía inducida por quimioterapia en un sujeto con adenocarcinoma tratado con medicamentos de quimioterapia de taxano y platino.

13. 2, 2’-Ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 11 ó 12, en donde dicho sujeto que padece cáncer o adenocarcinoma de pulmón se trató mediante la administración de paclitaxel, 2, 2’-ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cisplatino una vez cada 2-4 semanas, en donde la dosis de paclitaxel osciló entre aproximadamente 160 mg/m2 y aproximadamente 190 mg/m2, la dosis de 2, 2’-ditio-bis-etano-sulfonato, o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, osciló entre aproximadamente 14 g/m2 y aproximadamente 22 g/m2 , y la dosis de cisplatino osciló entre aproximadamente 60 mg/m2 y aproximadamente 100 mg/m2, en donde dicha administración de paclitaxel, 2, 2’-ditio-bis-etano-sulfonato, o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cisplatino una vez cada 2-4 semanas se repitió al menos

5 una vez.

14. 2, 2’-Ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la

reivindicación 13, en donde dicho sujeto que padece cáncer o adenocarcinoma de pulmón se trató

mediante la administración de paclitaxel, 2, 2’-ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente

10 aceptable del mismo, y cisplatino una vez cada 3 semanas, en donde la dosis de paclitaxel fue de aproximadamente 175 mg/m2, la dosis de 2, 2’-ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, fue de aproximadamente 18, 4 g/m2 , y la dosis de cisplatino osciló entre aproximadamente 75 mg/m2 y aproximadamente 85 mg/m2, en donde dicha administración de paclitaxel,

2, 2’-ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cisplatino una vez cada 3

15 semanas se repitió durante 6 ciclos.

15. 2, 2’-Ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la

reivindicación 1, en donde debe entregarse a dicho sujeto un kit que comprende un cuestionario para el

paciente y dicho 2, 2’-ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

20 incluyendo dicho kit instrucciones para entregar dicho cuestionario para diagnosticar neuropatía periférica

intermitente y para administrar dicho 2, 2’-ditio-bis-etano-sulfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable

del mismo, en una cantidad suficiente para provocar la mitigación y/o prevención de neuropatía inducida por

quimioterapia intermitente.