Composición farmacéutica oral para fármacos de elevada posología.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral para fármacos de elevada posología,

concretamente, resinas de intercambio iónico y laxantes formadores de volumen. Dicha composición comprende la combinación de un componente oleoso líquido y un agente texturizador, que confiere a la composición unas buenas propiedades organolépticas que permiten la ingestión de fármacos de elevada posología sin los problemas habituales asociados a su mala palatabilidad. La invención también se refiere a un procedimiento para preparar dicha composición y a su uso para el tratamiento de diversas patologías.

COMPOSICIïN FARMACïUTICA ORAL PARA FïRMACOS DE ELEVADA POSOLOGïA

Campo de la tïcnica La presente invenciïn pertenece al campo de las composiciones farmacïuticas, y mïs concretamente se refiere a una composiciïn farmacïutica oral que es adecuada para la administraciïn de ciertos principios activos que deben tomarse en dosis elevadas, para solventar los problemas de su mala palatabilidad.

Estado de la tïcnica anterior

Existen determinados fïrmacos que, para poder ejercer su efecto terapïutico de forma adecuada, deben tomarse en unas dosis considerablemente elevadas, que son comparativamente muy superiores a las de la mayorïa de principios activos.

Entre este tipo de fïrmacos de elevada posologïa destacan principalmente las resinas de intercambio iïnico y los laxantes formadores de volumen.

Dichos fïrmacos generan una problemïtica significativa de cara a preparar formas de dosificaciïn adecuadas. Las formas de dosificaciïn oral mïs habituales, como comprimidos o cïpsulas, en general, no resultan satisfactorias, puesto que requieren tomar mïltiples unidades para alcanzar la dosis efectiva, lo que resulta poco prïctico y dificulta el cumplimiento terapïutico y, para los principios activos de mayor posologïa, resultan inaceptables.

Frecuentemente estos fïrmacos se administran en forma de polvo o granulados, que deben tomarse habitualmente acompaïados de agua u otros lïquidos, o juntamente con la comida. Estas formas de administraciïn tambiïn tienen inconvenientes, principalmente porque dichos fïrmacos presentan frecuentemente problemas de mala palatabilidad, derivados de su textura arenosa, y mal sabor.

Otro inconveniente de las formas en polvo o granuladas es que, en la prïctica, requieren tomar importantes cantidades de agua para ayudar a ingerir todo el principio activo. Esto resulta contraindicado para los pacientes afectados de determinadas patologïas, en particular para pacientes con afectaciones nefrolïgicas, que son los normalmente afectados por hiperpotasemia y que requieren el tratamiento con resinas de poliestireno sulfonato.

En el estado de la tïcnica se han descrito un nïmero considerable de formulaciones con el propïsito de solventar los inconvenientes mencionados. Algunas de ellas se basan en incorporar dichos principios activos en composiciones sïlidas, con una base de cereales, en forma de complementos nutricionales, como barritas o galletas, tal como se describe, por ejemplo, en los documentos EP-A-0347014, US5695749 y EP-A-0492235 para composiciones de colestiramina, o en los documentos EP-A-0309029 o EP-A-0387933 para composiciones de psyllium. Sin embargo, este tipo de composiciones pueden resultar complejas de preparar, no se adaptan a todos los principios activos, ni son fïcilmente ingeribles por parte de todos los grupos de pacientes.

Se han descrito asï mismo composiciones de consistencia blanda, semisïlida, que incorporan principios activos de alta posologïa, en las que se intenta remediar la mala palatabilidad combinïndolos con productos alimentarios de consistencia pastosa que contienen, en general, una alta proporciïn de azïcares, como se describe, por ejemplo, en la patente US5258181, en donde se combina la fibra psyllium con pasta de cacahuete, o en la solicitud de patente WO-A-92/08367, en donde se combina el psyllium con pasta de almendras.

Alternativamente, en la solicitud de patente europea EP-A-1004310, se describen formulaciones en forma de gel apropiadas para la administraciïn de resinas de intercambio iïnico como, por ejemplo, poliestireno sulfonato cïlcico o colestiramina. Dichas composiciones contienen una alta proporciïn de azïcares, comprendida entre el 30% y el 50% en peso con respecto al peso total de componentes exceptuando el agua. Asï mismo, dichas composiciones gelificadas se caracterizan por su alto contenido en agua, comprendido generalmente entre el 60% y el 70% en peso.

Anïlogamente, en la solicitud de patente europea EP-A-1031345, se describen composiciones de poliestireno sulfonato cïlcico en forma de gel, que se caracterizan porque el tamaïo de las partïculas del polïmero estï comprendido entre 5 y 100 μm de diïmetro, y asï se reduce la sensaciïn de aspereza en la boca al ingerir estas preparaciones. Dichas composiciones se preparan con agua, opcionalmente con algïn otro co-solvente; una sustancia para ajustar la viscosidad, como un espesante, un azïcar o un alcohol derivado de azïcar; y un agente gelificante como, por ejemplo, agar, carragenina, goma de algarrobo, ïcido algïnico, gelatina, pectina, carboximetilcelulosa o almidïn.

Por otra parte, cabe mencionar la patente US4985723 referida a composiciones para el tratamiento de la hipercolesterolemia que contienen colestiramina y que se dirige a solucionar otro problema, el del mal olor caracterïstico de dicha resina, mediante tratamiento de la colestiramina con un humectante que puede ser un carbohidrato soluble o un poliol, en una relaciïn humectante:colesterolamina comprendida entre 0, 2:1 y 4, 5:1 (correspondiente a una proporciïn de entre 16, 7% y 81, 8% en peso del humectante respecto al peso total de humectante y resina) , hasta formar un sïlido pulverulento inodoro.

Por otro lado, en la solicitud de patente GB-A-2404146 se aborda la problemïtica de la mala palatabilidad de los medicamentos de principios activos que deben ser administrados en dosis altas, y se proponen formulaciones de textura cremosa, que pueden tomarse, por ejemplo, extendidas sobre tostadas o galletas. En particular, se describe una formulaciïn con el producto VML252 que es una resina de intercambio iïnico para el tratamiento de la hiperfosfatemia, basada en la combinaciïn de una grasa y azïcar en polvo como componentes mayoritarios de la composiciïn, con una proporciïn de azïcar del 40% en peso.

Asï mismo, en la solicitud de patente EP-A-0422290 se describen composiciones para mejorar la palatabilidad de los medicamentos en general, que estïn destinadas a pacientes con especial dificultad para tragar, si bien en los ejemplos no se describen composiciones con principios activos de alta posologïa. Dichas composiciones tienen una consistencia semisïlida, parecida a la de un pudding, y comprenden la combinaciïn del principio activo, un lïquido no acuoso, preferiblemente un aceite comestible, una cantidad considerable de sacarosa (300 g/l) , y un sistema espesante formado por diïxido de silicio coloidal, aceite de ricino hidrogenado y estearato de aluminio.

Es notorio observar que las composiciones propuestas hasta la fecha en el estado de la tïcnica no resultan totalmente satisfactorias para la administraciïn de principios activos de alta posologïa, puesto que, o bien no se resuelven completamente los problemas derivados de su mala palatabilidad, o las composiciones no se adaptan suficientemente a las necesidades de los pacientes, o bien las composiciones se basan en una proporciïn alta de agua y/o azïcares que resulta desaconsejable para pacientes afectados de determinadas patologïas.

Por consiguiente, subsiste la necesidad de disponer nuevas composiciones que sean adecuadas para la administraciïn de principios activos de elevada posologïa, que tengan una textura agradable y sean efectivas para minimizar los inconvenientes derivados de la mala palatabilidad de dichos productos y asï favorecer un correcto cumplimiento terapïutico por parte de los pacientes, que estïn exentas de agua y presenten un mïnimo contenido de azïcares en su composiciïn.

Objeto de la invenciïn El objeto de la presente invenciïn es una composiciïn farmacïutica oral para fïrmacos de elevada posologïa.

Forma tambiïn parte del objeto de la invenciïn un procedimiento para la preparaciïn de dicha composiciïn.

Forma tambiïn parte del objeto de la invenciïn, el uso de dicha composiciïn para la preparaciïn de un medicamento para el tratamiento de diversas patologïas.

Tambiïn forma parte del objeto de la invenciïn un aducto formado entre un poliol de cadena corta y una resina de intercambio iïnico.

Forma tambiïn parte del objeto de la invenciïn un procedimiento para la preparaciïn de dicho aducto.

Tambiïn forma parte del objeto de la invenciïn el uso de dicho aducto para mejorar la palatabilidad de una resina de intercambio iïnico.

Descripciïn detallada de la invenciïn El objeto de la presente invenciïn es una composiciïn farmacïutica para la administraciïn oral que comprende:

a) un principio activo de posologïa elevada seleccionado de entre el grupo formado por

una resina de intercambio iïnico de uso terapïutico y un laxante formador de volumen,

b) un componente oleoso seleccionado de entre el grupo formado por un aceite... [Seguir leyendo]

1. Composiciïn farmacïutica para la administraciïn oral caracterizada porque comprende:

a) un principio activo de posologïa elevada seleccionado de entre el grupo formado por una resina de intercambio iïnico de uso terapïutico y un laxante formador de volumen,

b) un componente oleoso seleccionado de entre el grupo formado por un aceite vegetal, un triglicïrido de cadena media, y mezclas de los mismos; y c) un agente texturizador seleccionado de entre el grupo formado por un aceite vegetal hidrogenado, un macrogolglicïrido de ïcidos grasos, y mezclas de los mismos, en donde la composiciïn es semisïlida y substancialmente exenta de agua y sacarosa.

2. Composiciïn segïn la reivindicaciïn 1, caracterizada porque el principio activo es una resina de intercambio iïnico seleccionada entre el grupo formado por poliestireno sulfonato sïdico, poliestireno sulfonato cïlcico, colestiramina, colesevelam, colestipol y sevelamer.

3. Composiciïn segïn la reivindicaciïn 2, caracterizada porque el principio activo es una resina de intercambio iïnico seleccionada entre el grupo formado por poliestireno sulfonato sïdico, poliestireno sulfonato cïlcico y colestiramina.

4. Composiciïn segïn la reivindicaciïn 1, caracterizada porque el principio activo es un laxante formador de volumen seleccionado de entre el grupo formado por semillas de Plantago ovata, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sïdica, y policarbïfilo o una sal del mismo.

5. Composiciïn segïn la reivindicaciïn 4, caracterizada porque el laxante formador de volumen se selecciona de entre el grupo formado por semillas de Plantago ovata y metilcelulosa.

6. Composiciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque comprende una cantidad de principio activo comprendida entre el 10% y el 70% expresado en peso sobre el peso total de la composiciïn.

7. Composiciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el componente oleoso se elige de entre el grupo formado por aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de cacahuete y un triglicïrido de cadena media.

8. Composiciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el contenido del componente oleoso estï comprendido entre el 10% y el 80%, expresado en peso sobre el peso total de la composiciïn.

9. Composiciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el agente texturizador se elige de entre el grupo formado por macrogolglicïrido de lauroïlo, macrogolglicïrido de estearoïlo, aceite de soja hidrogenado, aceite de coco hidrogenado, aceite de colza hidrogenado, y sus mezclas.

10. Composiciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el agente texturizador estï en una cantidad comprendida entre el 1% y el 25%.

11. Composiciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque comprende ademïs uno o mïs componentes adicionales que se eligen entre el grupo formado por un poliol, un agente palatabilizante, un edulcorante, un saborizante, un antioxidante, y sus mezclas.

12. Composiciïn segïn la reivindicaciïn 11, caracterizada porque comprende un poliol seleccionado de entre el grupo formado por glicerina, propilenglicol y sus mezclas.

13. Composiciïn segïn la reivindicaciïn 12, caracterizada porque el poliol se encuentra en una cantidad comprendida entre el 2% y el 50%, expresada en peso sobre el peso total de la composiciïn.

14. Composiciïn segïn la reivindicaciïn 2 ï 3, caracterizada porque la resina de intercambio iïnico estï en forma de un aducto con un poliol seleccionado entre glicerina, propilenglicol, y sus mezclas.

15. Composiciïn segïn la reivindicaciïn 14, caracterizada porque la cantidad de poliol en el aducto estï comprendida entre el 5% y el 25% expresado en peso respecto al peso del aducto de la resina con el poliol.

16. Composiciïn segïn la reivindicaciïn 1, caracterizada porque comprende: -entre el 10% y el 70% de principio activo, -entre el 10% y el 80% de componente oleoso, seleccionado de entre el grupo formado por aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de cacahuete, un triglicïrido de cadena media, y mezclas de los mismos,

-entre el 1% y el 25% de agente texturizador, expresado en peso, seleccionado de entre el grupo formado por macrogolglicïrido de lauroïlo, macrogolglicïrido de estearoïlo, aceite de soja hidrogenado, aceite de coco hidrogenado, aceite de colza hidrogenado, y mezclas de los mismos,

en donde los porcentajes estïn expresados en peso sobre el peso total de la composiciïn.

17. Composiciïn segïn la reivindicaciïn 11, caracterizada porque el agente palatabilizante se selecciona de entre el grupo formado por manitol, maltitol, xilitol, y sus mezclas.

18. Procedimiento para la preparaciïn de una composiciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:

(i) preparar una mezcla homogïnea que comprende el componente oleoso y el agente

texturizador,

(ii) calentar la mezcla de la etapa (i) a una temperatura comprendida entr.

4. 100ï C, e

(iii) incorporar gradualmente el principio activo a la mezcla anterior.

19. Uso de una composiciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, siendo el principio activo de posologïa elevada una resina de intercambio iïnico, para la preparaciïn de un medicamento para el tratamiento de una patologïa seleccionada de entre el grupo formado por hiperpotasemia, hipercolesterolemia y hiperfosfatemia.

20. Uso de una composiciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, siendo el principio activo de posologïa elevada un laxante, para la preparaciïn de un medicamento para el tratamiento del estreïimiento.

OFICINA ESPAïOLA DE PATENTES Y MARCAS

N.ï solicitud: 201231993

ESPAïA

Fecha de presentaciïn de la solicitud: 21.12.2012

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categorïa 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas

A WO 2011141028 A1 (BIOFIBER DAMINO AS et al.) 17.11.2011, 1-20

pïgina 3, lïnea 29 – pïgina 4, lïnea 3; pïgina 5, lïnea 19 – pïgina 6, lïnea 11.

A EP 0347014 A1 (BASF K & F CORP) 20.12.1989, 1-20

pïgina 2, lïnea.

4. 49; pïgina 3, lïnea.

3. 46; ejemplos 1, 2.

A JP 2001086956 A (MORISHITA JINTAN CO) 04.03.2001, 1-20

(resumen) [en lïnea] [recuperado el 15.11.2013]. Recuperado de EPO WPI Database; DW 200130;

nï acceso 2001-288435.

A EP 0492235 A1 (BASF CORP) 01.07.1992, 1-20

pïgina 2, lïnea.

4. 53; pïgina 4, lïneas 6-22; ejemplos 1, 3.

Categorïa de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categorïa A: refleja el estado de la tïcnica O: referido a divulgaciïn no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentaciïn de la solicitud E: documento anterior, pero publicado despuïs de la fecha de presentaciïn de la solicitud

El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nï:

Fecha de realizaciïn del informe 19.11.2013 Examinador N. Vera Gutiïrrez Pïgina 1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TïCNICA

Nï de solicitud: 201231993

CLASIFICACIïN OBJETO DE LA SOLICITUD A61K31/785 (2006.01)

A61K31/795 (2006.01) A61K36/68 (2006.01) Documentaciïn mïnima buscada (sistema de clasificaciïn seguido de los sïmbolos de clasificaciïn)

A61K

Bases de datos electrïnicas consultadas durante la bïsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, tïrminos de bïsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, EMBASE, BIOSIS, MEDLINE, NPL, XPESP

Informe del Estado de la Tïcnica Pïgina 2/4

OPINIïN ESCRITA

Nï de solicitud: 201231993

Fecha de Realizaciïn de la Opiniïn Escrita: 19.11.2013

Declaraciïn

Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986) Reivindicaciones Reivindicaciones 1-20 SI NO

Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Reivindicaciones Reivindicaciones 1-20 SI NO

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicaciïn industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y tïcnico de la solicitud (Artïculo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opiniïn.

La presente opiniïn se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Tïcnica Pïgina 3/4

OPINIïN ESCRITA

Nï de solicitud: 201231993

1. Documentos considerados.

A continuaciïn se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la tïcnica tomados en consideraciïn para la realizaciïn de esta opiniïn.

Documento Nïmero Publicaciïn o Identificaciïn Fecha Publicaciïn

D01 WO 2011141028 A1 (BIOFIBER DAMINO AS et al.) 17.11.2011

D02 EP 0347014 A1 (BASF K & F CORP) 20.12.1989

2. Declaraciïn motivada segïn los artïculos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecuciïn de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraciïn La invenciïn se refiere a una composiciïn farmacïutica para la administraciïn oral caracterizada por que comprende: a) un principio activo de posologïa elevada seleccionado entre el grupo formado por una resina de intercambio iïnico de uso terapïutico y un laxante formador de volumen; b) un componente oleoso seleccionado entre el grupo formado por un aceite vegetal, un triglicïrido de cadena media y mezclas de los mismos; y c) un agente texturizador seleccionado entre el grupo formado por un aceite vegetal hidrogenado, un macrogolglicïrido de ïcidos grasos y mezclas de los mismos, en donde la composiciïn es semisïlida y sustancialmente exenta de agua y sacarosa.

El documento D01 divulga un aglomerado de cïscara de psyllium que comprende un componente oleoso que impregna la cïscara y un material aglomerante. El componente oleoso es un aceite vegetal comestible, por ejemplo, aceite de oliva, girasol, soja o cacahuete (pïgina 3, lïnea 34 – pïgina 4, lïnea3; pïgina 6, lïneas 5-11) .

El documento D02 divulga una composiciïn que contiene colestiramina en una matriz de aceite comestible, junto con mono, oligo y polisacïridos. En los ejemplos 1 y 2 se preparan estas composiciones en forma de barritas o galletas.

No se han encontrado en el estado de la tïcnica composiciones farmacïuticas que comprendan un principio activo como el detallado en la reivindicaciïn 1 junto con un componente oleoso, y que comprendan ademïs un agente texturizador seleccionado entre el grupo formado por un aceite vegetal hidrogenado, un macrogolglicïrido de ïcidos grasos y mezclas de los mismos, en donde la composiciïn sea semisïlida y sustancialmente exenta de agua y sacarosa.

Por tanto, se considera que la invenciïn tal como se define en las reivindicaciones 1-20 es nueva e implica actividad inventiva (Artïculos 6.1 y 8.1 L.P.) .

Informe del Estado de la Tïcnica Pïgina 4/4