Composición de liposomas que contienen antihistamínicos y corticosteroides y su uso para la fabricación de un medicamento para tratar la rinitis y trastornos relacionados.

Composición farmacéutica homogénea que comprende un antihistamínico,

un corticosteroide, un liposoma de lípidos polares y un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, en donde la concentración de ingrediente activo del vehículo acuoso es sustancialmente similar, se encuentre dentro o fuera de las estructuras liposomales, y varía en ±10% cuando se comparan las concentraciones dentro y fuera de las estructuras liposomales.

Composición de liposomas que contienen antihistamínicos y corticosteroides y su uso para la fabricación de un medicamento para tratar la rinitis y trastornos relacionados

Campo de la invención

Esta invención se refiere a composiciones para usar en métodos para tratar ciertos trastornos inflamatorios, tales como la rinitis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y a procedimientos para la preparación de tales composiciones.

Antecedentes y técnica anterior

Hay muchas enfermedades/trastornos que son de naturaleza inflamatoria. Las enfermedades inflamatorias que afectan a la población incluyen el asma, rinitis, EPOC, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide,

osteoartritis, conjuntivitis y dermatitis.

El asma es una enfermedad de las vías respiratorias que contiene elementos tanto de inflamación como de broncoconstricción. Los regímenes de tratamiento para el asma están basados en la gravedad de la enfermedad. Los casos leves no se tratan o se tratan solamente con (5-agonistas que afectan al elemento de la broncoconstricción, mientras que los pacientes con asma más grave normalmente se tratan periódicamente con corticosteroides inhalados que en gran medida son de naturaleza antiinflamatoria.

La rinitis alérgica y no alérgica son trastornos comunes que afectan a alrededor del 3% de la población. La rinitis tiene un considerable impacto en la calidad de vida. De hecho la rinitis se considera generalmente que afecta a la calidad de vida incluso más que, por ejemplo, el asma.

La fiebre del heno y la rinitis alérgica perenne se caracterizan por estornudos, rinorrea, congestión nasal, prurito, conjuntivitis y faringitis. En la rinitis perenne es frecuentemente patente la obstrucción nasal crónica y se puede extender a la obstrucción de la trompa de Eustaquio.

Los antihistamínicos orales o locales son tratamientos de primera línea, y los esteroides nasales tratamientos de segunda línea para la rinitis. Para la mayoría de los pacientes, corticosteroides tópicos y agentes antihistamínicos de acción prolongada proporcionan un alivio significativo de los síntomas. Los antihistamínicos también pueden afectar a las reacciones de hipersensibilidad mediadas no inmunológicamente (no-lgE) tales como la rinitis no alérgica, asma inducida por el ejercicio, urticaria por frío, e hiperreactividad bronquial inespecífica.

La cetirizina, ácido [2-{4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil}etoxi]acético, es un potente antagonista de receptores Hi periféricos de histamina de acción prolongada, activo por vía oral y local. La cetirizina (en forma de sal dihidrocloruro) es uno de los antihistamínicos de segunda generación más ampliamente usados para el tratamiento de rino-conjuntivitis y urticaria. Es eficaz, bien tolerada y segura cuando se usa por vía oral en una dosis de 1 mg al día. Sin embargo no se produce sedación ni sequedad de boca como efectos secundarios en pacientes tratados por vía oral. La cetirizina también está aprobada en niños para el tratamiento de la rinitis.

Los principales efectos clínicos de los antihistamínicos incluyen estornudos y rinorrea reducidos. Sin embargo, la obstrucción nasal parece ser menos sensible. La administración local de antihistamínicos (tales como azelastina y levocabastina) tiene ventajas, que incluyen inicio rápido de acción y menos efectos secundarios.

La administración local de antihistamínicos (tales como azelastina y levocabastina) tiene ventajas, que incluyen inicio rápido de acción y menos efectos secundarios. Sin embargo, en la actualidad el dihidrocloruro de cetirizina no es un medicamento aprobado para administración local aunque se ha administrado de esta manera en ensayos clínicos.

En un ensayo (Francillon C, Pécoud A. Effect of nasal spray of cetirizine in a nasal provocation test with allergen. J. Allergy Clin. Immunol. 1993:91, Suppl. 2:258 (abstract), se descubrió que la pulverización nasal de cetirizina reduce los síntomas y aumenta el pico de flujo nasal tras una exposición a alérgeno. Además, en el asma inducida por el ejercicio se observó un buen efecto protector cuando se administró a los pulmones cetirizina pulverizada con un nebulizador (Ghosh SK, De Vos C, Mcllroy I, Patel KR. Effect of cetirizine on exercise induced asthma, Thorax 1991 Apr; 46(4), 242-4).

Algún efecto se observó sobre los síntomas cuando se dio cetirizina (supuestamente en forma de dihidrocloruro) como un espray nasal en pacientes con rinitis alérgica perenne. Se pulverizaron concentraciones de ,625, 1,25, y 2,5 mg/mL de cetirizina tres veces al día durante dos semanas (Clement P, Roovers MH, Francillon C, Dodion P. Dose-ranging, placebo-controlled study of cetirizine nasal spray in adults with perennial allergic rinitis, Allergy 1994 Sep; 49(8), 668-72). Los efectos secundarios más comunes se relacionaron con sucesos nasales, aunque no se observaron diferencias en incidencia entre los grupos tratados con placebo y los tratados con cetirizina. Sin embargo, los autores de este artículo especularon en ello que la irritación local tenía un efecto adverso sobre la eficacia del tratamiento.

Efectivamente, debido a la irritación de la mucosa nasal por la cetirizina, se ha descubierto que es necesario disminuir su exposición inmediata en la administración nasal. En la patente europea No. EP 65 23 B1, se ha informado de que esto se puede lograr proporcionando cetirizina en forma de una composición que contiene ciclodextrina.

Los liposomas (conocidos también como vesículas lipídicas) son partículas coloidales que se preparan a partir de moléculas lipídicas polares derivadas de fuentes naturales o de síntesis química. Tales estructuras esféricas cerradas compuestas por bicapas lipídicas curvas se usan normalmente para atrapar fármacos, que frecuentemente son citotóxicos, con el fin de reducir la toxicidad y/o aumentar la eficacia. Las preparaciones de fármacos atrapados en liposomas se proporcionan frecuentemente en forma seca (por ejemplo liofilizada), que se reconstituyen posteriormente con una disolución acuosa inmediatamente antes de la administración. Esto se hace con el fin de minimizar la posibilidad de fugas de, por ejemplo, fármaco citotóxico en disolución acuosa y que reducen de este modo el efecto atrapante del liposoma.

También se han utilizado liposomas para encapsular diversos compuestos farmacológicos para administración por vía nasal, con el fin de mejorar la biodisponibilidad o como un adyuvante. Los fármacos que se pueden mencionar incluyen la vacuna de toxoide tetánico, insulina, desmopresina e hidrocloruro de difenhidramina (ver la publicación Türker et al., Review Article: Nasal Route and Drug Delivery Systems, Pharm. World Sci., 24; 26, 137-142 y las referencias citadas en la misma), así como ciprofloxacina, CM3 y salbutamol (ver Desai et al., A facile method of delivery of liposomes by nebulization, J. Control. Release, 22; 84, 69-78).

Ejemplos de formulaciones que comprenden, entre otros, ingredientes activos encapsulados en liposomas se discuten en los documentos US 4.427.649, US 4.839.175, US 5.569.464, EP 249 561, WO /38681, WO 88/1862, WO 98/58629, WO 98/111, WO 3/1585, US 5.49.388, US 5.141.674, US 5.498.42, US 5.422.12, WO 87/1586, WO 25/39533, US 25/112199 y US 6.228.393.

En los documentos WO 97/1337, WO 97/46243, WO 98/48839 y WO 3/4977 se describen terapias de combinación que comprenden coadministración de antihistamínicos y corticosteroides.

Se ha administrado por vía tópica cetirizina atrapada en liposomas para evaluar la actividad antihistamínica periférica y la absorción sistémica en un modelo de conejo (Elzalny et al., Cetlrlzlne from topical phosphatidylcholine- hydrogenated liposomes, The AAPS Journal, 24; 6, 1-7, ver también Drug development and industrial pharmacy,

25; 31, 281-291).

Los documentos W3971, W2539533, US25112199 describen liposomas que pueden comprender antihistamínicos y/o un corticoide.

También se ha estudiado el comportamiento llpófllo de las formas catiónica (en donde el anión es cloruro), zwitteriónica, y aniónica de la cetirizina en sistemas acuosos tamponados liposomales de fosfatidilcolina que contienen de aproximadamente 1 a 33,5 mg/mL de fosfolípido (Plemper van Balen G et al., Lipophillclty behavlour of the zwitterionic antihistamine cetirizine in phosphatidylcholine liposomes/water systems, Pharm. Res. 21; 18, 694- 71). El objetivo del estudio, en el que disoluciones separadas de liposomas de fosfatodilcolina de huevo diluidos en PBS se vertieron en compartimentos separados de células de diálisis, fue obtener información sobre el mecanismo de interacción de las diversas especies eléctricas de cetirizina y otros fármacos... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica homogénea que comprende un antihistamínico, un corticosteroide, un liposoma de lipidos polares y un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, en donde la concentración de ingrediente activo del vehículo acuoso es sustancialmente similar, se encuentre dentro o fuera de las estructuras liposomales, y varía en ±1% cuando se comparan las concentraciones dentro y fuera de las estructuras liposomales.

2. Composición como se reivindica en la reivindicación 1 que incluye además un tampón farmacéuticamente aceptable capaz de proporcionar un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 8.

3. Composición como se reivindica en la reivindicación 2, en donde el intervalo de pH es aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 7.

4. Composición como se reivindica en la reivindicación 2 ó reivindicación 3, en donde el tampón es un tampón fosfato, citrato o acetato.

5. Composición como se reivindica en la reivindicación 4, en donde el tampón es fosfato disódico, fosfato dipotásico, dihidrogenofosfato sódico, dihidrogenofosfato potásico, ácido fosfórico más base, citrato sódico, ácido cítrico más base, acetato sódico o ácido acético más base.

6. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde la cantidad de tampón está comprendida en el intervalo de aproximadamente 1 mg/mL a aproximadamente 3 mg/mL.

7. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el antihistamínico se selecciona de acrivastina, alimemazina, anatazolina, astemizol, azatadina, azelastina, bamipina, bepotastina, bromazina, bromofeniramina, buclizina, carbinoxamina, cetirizina, clorociclizina, cloropiramina, clorofenamina, cinnarizina, clemastina, clemizol, clocinizina, ciclizina, ciproheptadina, deptropina, desloratadina, dexclorfeniramina, dimenhidrinato, dimetindeno, dimetotiazina, defenhidramina, pifenilpiralina, doxilamina, ebastina, efletirizina, embramina, emedastina, epinastina, fexofenadina, flunarizina, homoclorociclizina, hidroxizina, isotipendilo, levocarbastina, levocetirizina, loratadina, mebhidrolina, meclozina, mepiramina, mequitazina, metdilazina, mizolastina, niaprazina, olopatadina, oxatomida, oxomemazina, pemirolast, fenindamina, feniramina, feniltoloxamina, pimetixeno, pipinhidrinato, prometazina, propiomazina, quifenadina, rupatadina, setastina, terfenadina, tenildiamina, tietilperazina, tonzilamina, tolpropamina, trimetobenzamina, tripelenamina, triprolidina, tritoqualina y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.

8. Composición como se reivindica en la reivindicación 7, en donde el antihistamínico se selecciona de loratadina, azelastina, fexofenadina, levocetirizina, cetirizina y una sal suya farmacéuticamente aceptable.

9. Composición como se reivindica en la reivindicación 8, en donde el antihistamínico es cetirizina y la sal es una sal de cloruro, una sal de hidrocloruro o una sal de nitrato.

1. Composición como se reivindica en la reivindicación 9, en donde la sal es dinitrato de cetirizina o dihidrocloruro de cetirizina.

11. Composición como se reivindica en la reivindicación 9 o en la reivindicación 1, en donde la cantidad de cetirizina o sal utilizada en la preparación de la composición es de aproximadamente 1 mg/mL a aproximadamente 3 mg/mL calculada para la forma zwitteriónica.

12. Composición como se reivindica en la reivindicación 11, en donde la cantidad es de aproximadamente 5,5 mg/mL a aproximadamente 22 mg/mL.

13. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el corticosteroide se selecciona de alclometasona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, clobetasona, deflazacort, deprodona, dexametasona, diflucortolona, fluocinolona, etiprednol, flunisolida, fluocinonida, fluocortolona, fluprednideno, flurometolona, fluticasona, halcinónido, hidrocortisona, KSR 592, loteprednol, metilprednisolona, mometasona, prednisolona, rimexolona, triamcinolona y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.

14. Composición como se reivindica en la reivindicación 13 en donde el corticosteroide se selecciona de budesonida, ciclesonida, fluticasona, triamcinolona, mometasona y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.

15. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el lípido polar es de origen natural, de origen sintético/semi-sintético, o comprende una mezcla de los dos.

16. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el lípido polar comprende o consiste en un fosfolípido o una mezcla de fosfolípidos.

17. Composición como se reivindica en la reivindicación 16, en donde el fosfolípido comprende uno basado en fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina y una mezcla de ellos.

18. Composición como se reivindica en la reivindicación 16 o reivindicación 17, en donde el fosfolípido comprende uno de los que responden a la fórmula general I,

en donde Ri y R2 representan independientemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado que tiene entre 7 y 23 átomos de carbono y R3 representa un grupo enlazante amida o áster.

19. Composición como se reivindica en la reivindicación 18, en donde el grupo enlazante amida o áster es -CH2-CH(OH)-CH2OH, -CH2-CH2-N(CH3)3, -CH2-CH2-NH2i -H o -CH2-CH(NH2)-COOH.

2. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en donde el fosfolípido comprende un lípido de membrana derivado de la soja.

21. Composición como se reivindica en la reivindicación 2, en donde el fosfolípido comprende Lipoid S75, Lipoid S1 y/o Lipoid S75-3N.

22. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, en donde el fosfolípido comprende dilaurilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, dilaurilfosfatidilglicerol, dimiristolfosfatidilglicerol, dioleilfosfatidilglicerol, dioleilfosfatidilcolina o dimiristolfosfatidilcolina.

23. Composición como se reivindica en la reivindicación 22, en donde el fosfolípido comprende dioleilfosfatidilcolina o dimiristolfosfatidilcolina.

24. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el lípido polar comprende o consiste en un glicolípido o una mezcla de glicolípidos.

25. Composición como se reivindica en la reivindicación 24, en donde el glicolípido comprende un glicoglicerolípido.

26. Composición como se reivindica en la reivindicación 25, en donde el glicoglicerolípido comprende un galactoglicerolípido.

27. Composición como se reivindica en la reivindicación 25, en donde el glicoglicerolípido comprende un digalactosildiacilglicerol de la fórmula general II

en donde R1 y R2 son como se han definido en la reivindicación 18.

28. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, en donde el glicolípido comprende digalactosildiacilglicerol.

29. Composición como se reivindica en la reivindicación 24, en donde el glicolípido comprende un glicoesfingolípido.

3. Composición como se reivindica en la reivindicación 29, en donde el glicoesfingolípido comprende monoglicosilesfingoide, un oligoglicosilesfingoide, una oligoglicosilceramida, una monoglicosilceramida, un sialoglicoesfingolípido, un uronoglicoesfingolípido, un sulfoglicoesfingolípido, un fosfoglicoesfingolípido, un

O

II

fosfonoglicoesfingolfpido, una ceramida, una monohexosilceramida, una dihexosilceramida, una esfingomielina, una lisoesfingomielina, una esfingosina o una mezcla de ellos.

31. Composición como se reivindica en la reivindicación 3, en donde el glicoesflngolfpldo comprende esfingomielina o uno de sus productos derivados.

32. Composición como se reivindica en la reivindicación 24, en donde el glicollpido comprende un glicofosfatidilinositol.

33. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cantidad de sustancia lipídica polar que se usa está comprendida en el intervalo de aproximadamente 1 mg/mL a aproximadamente 12 mg/mL.

34. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 ó 23, en donde la cantidad de fosfolípido en la composición es de aproximadamente 17 mg/mL a aproximadamente 7 mg/mL.

35. Composición como se reivindica en la reivindicación 34, en donde la cantidad es de aproximadamente 2 mg/mL a aproximadamente 4 mg/mL.

36. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un antioxidante, un agente quelante, un agente de conservación o un agente aumentadorde la viscosidad.

37. Composición como se reivindica en la reivindicación 36, en donde el antioxidante es a-tocoferol, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, monotioglicerol, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato sódico, bisulfito sódico, metabisulfito sódico, metabisulfito potásico, sulfito sódico, ácido tartárico y/o vitamina E; el agente quelante es ácido etilendiaminotetraacético (y/o su sal), ácido etilendiaminotriacético y/o ácido dietilentriaminopentaacético; el agente de conservación es cloruro de benzalconio, ácido benzoico, hidroxianisol butilado, butilparabeno, clorbutanol, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol y/o alcohol feniletílico; o el agente aumentadorde la viscosidad es poli(etilenglicol), poli(vinilpirrolidona) reticulada y/o hidroxipropilmetilcelulosa.

38. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el diámetro de los liposomas es menor que aproximadamente 2 nm.

39. Composición como se reivindica en la reivindicación 38, en donde el diámetro está comprendido entre aproximadamente 4 nm y aproximadamente 1 nm.

4. Procedimiento para la preparación de una composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, procedimiento que comprende:

(a) mezclar conjuntamente, en un medio acuoso, un corticosteroide, un antihistamínico, y un lípido polar o una mezcla de Ifpidos polares, que es(son) hinchable(s) en medios acuosos; y

(b) homogeneizar la preparación.

41. Procedimiento como se reivindica en la reivindicación 4, en donde el medio acuoso es una disolución tampón.

42. Procedimiento como se reivindica en la reivindicación 4 o reivindicación 41, en donde antes de la etapa de homogeneización se ajusta el pH al valor deseado añadiendo un ácido o una base.

43. Procedimiento como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 42, en donde antes de la etapa de homogeneización se añade a la preparación agua, disolución salina o disolución tampón para obtener un volumen de lote final deseado.

44. Procedimiento como se reivindica en la reivindicación 43 (cuando depende de la reivindicación 42), en donde la adición de agua, disolución salina o tampón tiene lugar después de la etapa de ajuste del pH.

45. Procedimiento como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 44, en donde al menos una de las disoluciones/líquidos está(n) purgada(s) con nitrógeno y/o argón.

46. Procedimiento como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 45, en donde el(los) lípido(s) y/o corticosteroide se pretrata(n) con disolvente orgánico.

47. Procedimiento como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 46, en donde la etapa de homogeneización (b) comprende mezcla mecánica vigorosa, homogeneización de alta velocidad, agitación, mezcla en vértex y/o mezcla por balanceo.

48. Procedimiento como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 47, que comprende una etapa adicional de reducción de tamaños de liposomas.

49. Procedimiento como se reivindica en la reivindicación 48, en donde la etapa de reducción de tamaños comprende extrusión a través de un filtro de membrana.

5. Procedimiento como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 46, 48 ó 49, en donde la etapa de homogeneización y/o la etapa de reducción de tamaños comprende homogeneización de alta presión.

51. Composición farmacéutica homogénea que comprende un antihistamínico, un corticosteroide, un liposoma de

lípidos polares y un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, obtenible por un procedimiento que comprende o consiste esencialmente en las etapas de procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5.

52. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, ó 51, que es adecuada para administración por vía nasal, ocular y/o pulmonar a un paciente.

53. Composición como se reivindica en la reivindicación 52, en donde el modo de administración es por vía nasal.

54. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, ó 51, para usar en medicina.

55. Uso de una composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, ó 51, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de rinitis, de asma y/o de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tratamiento que comprende administración de esa composición a una persona que padece de ese trastorno

o es susceptible al mismo.

56. Uso como se reivindica en la reivindicación 55, en donde el trastorno es la rinitis.