Antagonistas de receptores opioides periféricos y usos de los mismos.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I:

en donde:

R1 y R2 son cada uno independientemente alifático C1-6; y

X- es un anión adecuado;

y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Antagonistas de receptores opioides periféricos y usos de los mismos

Los opioides se usan ampliamente en pacientes con cánceres avanzados y otras enfermedades terminales para reducir el sufrimiento. Los opioides son medicaciones narcóticas que activan receptores opioides localizados en el sistema nervioso central para aliviar el dolor. Los opioides, sin embargo, reaccionan además con receptores fuera del sistema nervioso central, que resulta en efectos secundarios que incluyen constipación, náuseas, vómito, retención urinaria y prurito grave. Los más notables son los efectos en el tracto gastrointestinal (Gl) donde los opioides inhiben el vaciamiento gástrico y la actividad motora propulsiva intestinal, y reducen así la velocidad del tránsito intestinal y producen constipación. La efectividad de los opioides para el dolor frecuentemente se limita debido a los efectos secundarios resultantes, los cuales pueden ser debilitantes y frecuentemente provocan que los pacientes cesen el uso de los analgésicos opioides.

Además de los efectos secundarios inducidos por los opioides analgésicos, los estudios han sugerido que los compuestos y receptores opioides endógenos pueden afectar también la actividad del tracto gastrointestinal (Gl) y pueden involucrarse en la regulación normal de la motilidad intestinal y el transporte de fluidos en las mucosas tanto en los animales como en el hombre. (Koch, T. R, y otros, Digestive Diseases and Sciences 1991, 36, 712-728; Schuller, A.G.P., y otros, Society of Neuroscience Abstracts 1998, 24, 524, Reisine, T., y Pasternak, G., The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman & Gilman, novena edición 1996, 521-555 y Bagnol, D., y otros, Regul. Pept. 1993, 47, 259-273). De este modo, un nivel fisiológico anormal de la actividad de los compuestos y/o los receptores endógenos, puede conducir a la disfunción intestinal.

Por ejemplo, los pacientes que se someten a procedimientos quirúrgicos, especialmente cirugías del abdomen, sufren frecuentemente de una disfunción intestinal particular, llamada íleo postoperatorio (o postquirúrgico), que puede provocarse por las fluctuaciones en los niveles de los opioides naturales. Similarmente, las mujeres que han dado a luz recientemente comúnmente sufren de íleo postparto, el cual se piensa que se provoca por las fluctuaciones similares de los opioides naturales como resultado del estrés del parto. La disfunción gastrointestinal asociada con el íleo postparto o postoperatorio puede durar por lo general de 3 a 5 días, con algunos casos graves que duran más de una semana. La administración de analgésicos opioides a un paciente después de la cirugía, lo cual es ahora una práctica casi universal, puede exacerbar la disfunción intestinal, lo que demora así la recuperación de la función intestinal normal, que prolonga la hospitalización, y aumenta los costos de los cuidados médicos.

Los antagonistas de los receptores opioides tales como naloxona, naltrexona, y nalmefeno, se han estudiado como un medio para contrarrestar los efectos periféricos indeseables de los opioides. Sin embargo, estos agentes pueden actuar no solamente sobre los receptores opioides periféricos, sino también sobre los sitios del sistema nervioso central, de manera que algunas veces invierten los efectos analgésicos beneficiosos de los opioides, o provocan síntomas de abstinencia de opioides. Los procedimientos preferibles para su uso en el control de los efectos secundarios inducidos por los opioides incluyen la administración de compuestos antagonistas de los receptores opioides periféricos que no cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica. Por ejemplo, el compuesto antagonista del receptor opioide p periférico metilnaltrexona y los compuestos relacionados, se han descrito para su uso en contención de los efectos secundarios inducidos por los opioides en los pacientes (por ejemplo, constipación, prurito, náuseas, y/o vómito). Véase por ejemplo, las patentes de Estados Unidos núms. 5,972,954, 5,12,887, 4,861,781, y 4,719,215; y Yuan, C.- S. y otros, Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161. La afinidad por los receptores opioides p se ha observado para un análogo de la nalbrexona caracterizado porque tiene un grupo 4-OH. Véase M. P. Wentland y otros, Bioorganic and medicinal chemistry letters, vol. 15, p. 217-1 (25). De manera similar, los antagonistas de los receptores opioides piperidina-N-alquilcarboxilato y 3,4-dimetil-4-aril-piperidina selectivos periféricamente se han descrito como útiles para el tratamiento de los efectos secundarios inducidos por los opioides, constipación, náusea o vómito, así como también el síndrome intestinal irritable y la constipación idiopática. Véase por ejemplo, las patentes de Estados Unidos núms. 5,25,542, 5,434,171,5,159,81, y 5,27,328.

Podría ser deseable proporcionar compuestos antagonistas de los receptores opioides p periféricos para su administración a un paciente que necesita tratamiento por cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente.

En un primer aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I:

en donde:

R1, R2 son cada uno independientemente un alifático C1.6; y X" es un anión adecuado; y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un segundo aspecto de la invención se proporciona, un compuesto de la fórmula I:

en donde:

R1, R2 son cada uno independientemente un alifático de Ci-6; y

X" es un anión adecuado; en donde el compuesto se utiliza en terapia.

Se proporciona un compuesto de la fórmula I:

en donde X", R1 y R2 son como se definen y describen en la presente, y el compuesto está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno. Se proporcionan además composiciones y formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I. Los compuestos que se proporcionan son antagonistas de los receptores opioides g periféricos y por lo tanto son útiles para el tratamiento, la prevención, el alivio, el retardo o la reducción de la gravedad y/o la incidencia de los efectos secundarios asociados con la administración de opioides, tales como, por ejemplo, la disfunción gastrointestinal (por ejemplo, inhibición de la motilidad intestinal, constipación, constricción del esfínter GI, náuseas, emesis (vómito), espasmos biliares, disfunción intestinal por opioides, cólico), la disforia, el prurito, la retención urinaria, la depresión

de la respiración, la constricción papilar, los efectos cardiovasculares, la rigidez de la pared torácica y la supresión de tos, la depresión de respuesta al estrés, y la supresión inmune asociada con la administración de analgesia narcótica, etc., o combinaciones de los mismos. Otros usos de los compuestos que se proporcionan se exponen más abajo.

La Figura 1 representa el cromatograma HPLC del compuesto II-1.

La Figura 2 representa el espectro UV del compuesto II-1.

La Figura 3 representa el espectro NMR para 1H del compuesto II-1.

Compuestos y definiciones:

En un primer aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I:

en donde:

R1 y R2 son cada uno independientemente un alifático C1-6; y

X- es un anión adecuado; y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En un segundo aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula I:

en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente un alifático de C1-6; y X- es un anión adecuado; en donde el compuesto se utiliza en terapia.

El término alifático o grupo alifático, como se usa en la presente, significa una cadena de hidrocarburo lineal (es decir, no ramificada) o una cadena de hidrocarburo ramificada que es completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico que es completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero el cual no es aromático (también denominado en la presente como carbociclo, cicloalifático o cicloalquilo), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. En ciertas modalidades, un grupo alifático contiene 1-4 átomos de carbono alifáticos, y en aún otras modalidades, un grupo alifático contiene 1-3 átomos de carbono alifáticos. En algunas modalidades, cicloalifático (o carbociclo), se refiere a un hidrocarburo C3-C6 monocíclico que es completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero el cual no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Tales grupos cicloalifáticos incluyen los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, y cicloalquinilo. Los grupos alifáticos adecuados... [Seguir leyendo]

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I:

en donde:

R1 y R2 son cada uno independientemente alifático C1-6; y X- es un anión adecuado;

y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

2.

3.

4.

5.

6.

Un compuesto de la formula I:

en donde:

R1 y R2 son cada uno independientemente alifático de C1-6; y

X- es un anión adecuado; en donde el compuesto se utiliza en terapia.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, o un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde X- es el anión de un ácido de Brnsted adecuado.

Una composición farmacéutica o un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el ácido de Brnsted es un haluro de hidrógeno, un ácido carboxílico, un ácido sulfónico, un ácido sulfúrico, o un ácido fosfórico.

Una composición farmacéutica o un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde X- es cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, carbonato, fosfato, malato, maleato, fumarato, sulfonato, metilsulfonato, formiato, carboxilato, sulfato, metilsulfato o succinato.

Una composición farmacéutica o un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde X- es bromuro.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, o un compuesto para su uso de acuerdo con la

reivindicación 2, en donde R1 es alifático de C1-4 y R2 es alquilo inferior.

Una composición farmacéutica o un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R1 es un grupo (cicloalquil)alquilo o un grupo alquenilo.

Una composición farmacéutica o un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R1 es ciclopropilmetilo o alilo y R2 es metilo.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, o un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto es de la fórmula II:

y X' es un anión adecuado.

Una composición farmacéutica o un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es el compuesto de 11-1 o II-2.

II

FM

11-2.

Una composición que comprende un compuesto de la fórmula III:

en donde A- es un anión adecuado, y al menos un compuesto de la fórmula I:

en donde:

R1 y R2 son cada uno independientemente alifático de C1-6; y X- es un anión adecuado.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto de la fórmula III es el compuesto de III- 1 1:

y el compuesto de la fórmula I es el compuesto II-1:

14. Una composición farmacéutica que comprende una composición de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-11, 14 y 15, que comprende además un agente terapéutico adicional.

16.

Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-11, 14 y 15, para su uso en terapia.

17. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-11, 14 y 15, para su uso para reducir al menos un efecto secundario de la terapia con opioides en un sujeto que recibe tratamiento con opioides.

18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el sujeto sufre de un trastorno provocado, mediado, o exacerbado por la actividad de los receptores opioides.

19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el efecto secundario afectado por el tratamiento comprende al menos un efecto seleccionado de inhibición de la motilidad intestinal, disfunción gastrointestinal, constipación, hipomotilidad intestinal, impactación, hipomotilidad gástrica, constricción del esfínter GI, aumento del tono del esfínter, inhibición de la motilidad gastrointestinal, inhibición del vaciamiento gástrico, vaciamiento gástrico retardado, evacuación incompleta, náuseas, emesis, flujo cutáneo, hinchazón, distensión abdominal, sudoración, disforia, prurito, y retención urinaria.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el sujeto es un paciente que recibe administración de opioides a corto plazo o un paciente que recibe administración de opioides crónica.